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- 【警示】处方药须凭处方在药师指导下购买和使用！
- 【产品名称】恩曲他滨丙酚替诺福韦片(Ⅰ)
- 【商品名/商标】
达可挥
- 【规格】200mg:10mg*30片
- 【主要成份】达可挥为复方制剂，每片含恩曲他滨200mg，丙酚替诺福韦10mg。
- 【性状】达可挥为灰色薄膜衣片，除去包衣后显白色或类白色。
- 【功能主治/适应症】
适用于与其他抗反转录病毒药物联用，治疗成年和青少年(年龄12岁及以上且体重至少为35kg)的人类免疫缺陷病毒1型(HIV-1)感染。
- 【用法用量】应由HIV疾病管理经验丰富的医生发起治疗。剂量成人和12数及以上体重至少35kg的青少年患者应按照表1所示给予恩曲他滨丙酚替诺福韦。表1：根据HIV治疗方案中的第3种药物确定的恩曲他滨丙酚替诺福韦剂量在初治的受试者中对恩曲他滨丙酚替诺福韦200/10mg联合达芦那韦800mg和有考比司他150mg作为固定剂量复方片剂给药进行了研究，参见[药理毒理]。如果患者在通常服药时间后18小时内漏服一剂恩曲他滨丙酚替诺福韦，则应尽快服用恩曲他滨丙酚替诺福韦，并继续按常规给药计划用药。如果患者漏服一剂恩曲他滨丙酚替诺福韦的时间超过18小时，则不应服用漏服的剂量，继续按常规给药计划用药即可。如果患者服用恩曲他滨丙酚替诺福韦后1小时内呕吐，则应再服用一片片剂。老年人对于老年患者，无需调整恩曲他丙聆替诺福韦的剂量（参见[药理毒理]以及[药代动力学]）。对于肌酐清除率（CrCl）估计值≥30ml／min的成人或青少年（年龄至少为12岁，体重至少为35kg），无需调整恩曲他滨丙酚替诺福韦的剂量。对于CrCl估计值＜30ml／min的患者，由于该人群中无恩曲他滨丙酚替诺福韦的用药数据，因此不应开始恩曲他滨丙酚替诺福韦治疗（参见[药理毒理]以及[药代动力学]）。对于治疗期间CrCl估计值下降至低于30mL／min的患者，应停用恩曲他滨丙酚替诺福韦（参见[药理毒理]以及[药代动力学]）。轻度（Child－PughA级）或中度（Child－PughB级）肝功能损害患者无需调整恩曲他滨丙酚替诺福韦的剂量。由于还没有在重度肝功能损害（Child－PughC级）患者中进行研究，因此不推荐重度肝功能损害患者使用恩曲他滨丙酚替诺福韦。儿科人群尚未确定恩曲他滨丙酚替诺福韦在12岁以下或体重＜35kg的儿童中的性和疗效。尚无可用数据。给药方法恩曲他滨丙酚替诺福韦每日一次口服给药，随食物或单独服用均可（参见[药代动力学]）。不应咀嚼、碾碎或掰开薄膜衣片。
- 【不良反应】性特征总结基于所有2期和3期研究（3112名HIV-1感染患者接受含恩曲他滨丙酚替诺福韦的药品治疗）的性数据评估不良反应。在临床研究中，866初治的成人患者接受恩曲他滨丙酚替诺福韦联合艾维雷韦和考比司他作为固定剂量复方片剂治疗，该复方制剂含艾维雷韦150mg考比司他150mg恩曲他滨200酚替诺福韦（以富马酸盐计）10mg（E／C／R／TAF），144周治疗期间最常的不良反应是腹泻（7％）、恶心（11％）和头痛（6％）。不良反应总结表表2按照系统器官分类和发生频率列出了不良反应，频率定义如下：非常常见（≥1/10）、常见（≥1/100至＜1/10）、不常见（≥1/1，000至＜1/100）特定不良反应的说明免疫重建炎性综合征存在重度免疫缺陷的HIV感染者在CAR治疗开始时，可能会对原本不会引起症状的或残余的机会致病发生炎症性反应。此外，还报告了自身免疫疾病（如格雷夫斯病）；然而，报告的发病时间更多样化，这些事件可能会在治疗始后数月内发生（参见[注意事项]）。骨坏死已报告了骨坏死病例，尤其是存在公认风险因素、患晚期HIV疾病或长期暴露于CART的患者。此事件的频率不详（参见[注意事项]）。血脂实验室检查的变化在针对初治者开展的研究中，在含富马酸丙酚替诺福韦和富马酸替诺福韦二吡呋脂的治疗组中，均在第144周时观察到空腹血脂参数总胆固醇、直接低密度脂蛋白（LDL）胆固醇和高密度脂蛋白（HDL）胆固醇及甘油三脂较基线时升高。第144周时，与艾维雷韦150mg/考比司他150mg/恩曲他滨20mg/替诺福韦二吡呋脂（以富马酸盐计）245mg（E／C／F／TDF）组相比，E／C／F／TAF组中这些参数相对于基线的中位増幅较大（对于空腹总胆固醇、直接LDL和HDL胆固醇及甘油三酯的治疗组间差异，p＜0.001）。第14周时，E／C／E／TAF组中总胆固醇与HDL胆固醇之比相对于基线的中位变化（Q1，Q3）为0.2（－0.3，0.7），E／CE／IDFE组中该数值为0．1（－0．4，0．6）（对于治疗组间差异，p＝0．006）。在从恩曲他滨/富马酸替诺福韦二吡呋酯转换至恩曲他滨丙酚替诺福韦同时保持第三种抗反转录病毒药物不变的病毒学征受抑的患者的研究（研究GS－US－311－1089）中，在恩曲他滨丙酚替诺福韦组中观察到空腹脂质参数总胆固醇、直接LDL胆固醇和甘油三酯相对于基线升高，相比之下恩曲他滨/富马酸替诺福韦二吡呋酯组中几乎无变化（对于相对于基线的变化的组间差异，p≤0．009）第96周时，任一治疗组中的HDL胆固醇和葡萄糖的空腹中位值或空腹总胆固醇与HDL胆固醇比值相对于基线的变化很小。认为这些变化均无临床相关性。在从阿巴卡韦/拉米夫定转换至恩曲他滨丙酚替诺福韦同时保持第三种抗反转录病毒药物不变的病毒学特征受抑的成人患者的研究（研究GS－US－311－1717）中，脂质参数出现微小变化。代谢参教抗反转录病毒治疗期间，体重以及血脂和血糖水平可能增加（参[注意事项]）。儿科人群在一项开放标签临床研究（GS－US－292－0106）中，初治的HIV-1感染儿科患者年龄为12至18岁）接受恩曲他滨丙酚替诺福韦联合艾维雷韦和考比司他作为固定剂复方片剂治疗，研究评估了48周恩曲他滨丙酚替诺福韦的性。在50名青少年患者中，与艾维雷韦和考比司他联合用药时恩曲他滨丙酚替诺福韦的性特征与成年患者相似（参见[药理毒理]）。其他特殊人群肾功能损害患者在一项开放标签临床研究（GS－US－292－0112）中；轻度至中度肾功能损害（根据Cockcroft－Gault法得出的肾小球滤过率估计值[eGFRCG］：30－69ml／min）且初治（n＝6）或病毒学特征受（n＝242）的248名HIV-1感染患者接受恩曲他滨丙酚替诺福韦联合艾维雷韦和考比司他作为固定剂量复方片剂治疗，该研究评估了144周期间恩曲他滨丙酚替诺福韦的性。轻度至中度肾功能损害患者中的性特征与肾功能正常的患者相似（（参见[药理毒理]）。他用时恩曲他滨丙酚替诺福韦的HIV和BHBV合并感染的患者在一项开放标签临床研究（GS－U8－292－1249）中，针对接受HIV治疗的72名HIV／HBV合并感染患者评估了至第48周恩曲他滨丙酚替诺福韦联合艾维雷韦和考比司他作为固定剂量复方片剂（艾维雷韦／考比司他／恩曲他滨丙酚替诺福韦[E/C/F/TAF]的性，研究中的患者从另一利抗反转录病治疗方案（包括69/72名患者接受的富马酸替诺福韦二吡呋脂[TDF]）转换至E/C/P/TAF。基于这些有限数据，恩曲他滨丙酚替诺福韦在HIV/HBV合并感染患者中的性特征与HIV-1单一感染患者中的类似（参见[注意事项]）。疑似不良反应的报告药品授权后疑似不良反应的报告十分重要。如此可持续监测药品的获益/风险平衡。在中国，要求医护人员通过报告系统报告任何疑似不良反应。
- 【禁忌】对活性物质或任一辅料超敏反应者禁用达可挥。
- 【注意事项】虽然已证明抗反转录病毒治疗的病毒制作用可显著降低性行为传播的风险，但是无法排除残余风险。应该按照国家指导原则采取预防措施防止传播。HIV和乙型肝炎或丙型肝炎病毒合并感染的患者对于接受抗反转录病毒治疗的慢性乙型肝炎或丙型肝炎患者，出现重度且可能致命的肝脏不良反应的风险升高。尚未确定HIV-1和丙型肝炎病毒（HCV）合并感染的患者中恩曲他滨丙酚替诺福韦的性和疗效。丙酚替诺福韦对乙型肝炎病毒（HBV）具有活性。在HIV和HBV合并感染的患者中，停止恩曲他滨丙酚替诺福韦治疗可能会导致肝炎重度急性加重。对于停止恩曲他滨丙酚替诺福韦治疗的HIV和HBV合并感染患者，应在停止治疗后至少数月内通过临床及实验室随访进行严密监测。肝病尚未确定恩曲他滨丙酚替诺福韦在有显著基础肝病患者中的性和疗效（参见[用法用量]和[药代动力学]）。对于既存肝功能不全（包括慢性活动性肝炎）的患者，抗反转录病毒联合治疗（CART）期间肝功能异常的频率增加，应根据标准实践进行监测。如果此类患者中存在肝病加重的迹象，则必须考虑中断或停止治疗。体重和代谢参数抗反转录病毒治疗期间可能出现体重增加以及血脂和血糖水平升高。这些变化可能在某种程度上与疾病控制和生活方式相关。在一些病例中，有证据表明血脂受到治疗影响，但尚无有力证据可表明体重增加与任何特定治疗有关。对于血脂和血糖监测，参考了已确定的HIV治疗指导原则。应在临床上适当时管理血脂异常。子宫内暴露后线粒体功能障碍核苷（酸）类似物可能对线粒体功能产生不同程度的影响，在使用司他夫定、去羟肌苷和齐多夫定时此情况最为明显。已在子宫内和/或产后暴露于核苷类似物的HIV阴性婴儿中报告了线粒体功能障碍：这些线粒体功能障碍报告主要与采用含齐多夫定的方案进行治疗相关。报告的主要不良反应为血液学疾病（贫血、中性粒细胞减少）和代谢疾病（高乳酸血症、高脂血症）。这些事件通常具有短暂性。迟发性神经系统疾病（张力亢进、痉挛、行为异常）的报告较为罕见。目前尚不了解此类神经系统疾病为短暂性或性。对于子宫内暴露于核苷（酸）类似物且出现不明病因的严重临床检查异常（特别是神经学检查异常）的任何儿童，应考虑到这些结果。这些检查结果不会影响在当前国家妊娠女性中使用抗反转录病毒治疗以预防HIV垂直传播的建议。免疫重建炎性综合征在CART开始时存在重度免疫缺陷的HIV感染患者中，可能会出现无症状或残余机会致病菌感染引起的炎症反应，此类反应可能会导致严重临床病症或原有症状加重。通常，在开始CART后最初几周或几个月内观察到此类反应。相关实例包括巨细胞病毒视网膜炎、全身性和/或局灶性分枝杆菌感染和耶氏肺孢子菌肺炎。应当评估任何炎症性症状，并在必要时开始治疗。此外，还报告了免疫重建期间出现自身免疫疾病（如格雷夫斯病）；然而，报告的发病时间更多样化，这些事件可能会在治疗开始后数月内发生。携带突变基因的HIV-1感染患者对于携带K65R突变基因的HIV-1感染患者，如果既往接受过抗反转录病毒治疗，则应避免使用恩曲他滨丙酚替诺福韦（参见药理毒理）。核苷三联疗法有报告称，替诺福韦二吡呋酯联合拉米夫定和阿巴卡韦以及联合拉米夫定和去羟肌苷每日一次给药，早期出现病毒学失败和耐药性的比例较高。因此，恩曲他滨丙酚替诺福韦与第三种核苷类似物合用时，可能出现同样的问题。机会性感染接受恩曲他滨丙酚替诺福韦或任何其他抗反转录病毒治疗的患者可能会继续出现机会性感染和其他HIV感染并发症，因此应由具备HIV相关疾病患者治疗经验的医生继续对此类患者进行密切的临床观察。骨坏死虽然认为病因具有多因素性（包括使用皮质类固醇、饮酒、重度免疫抑制、体质指数较高），但是已报告了骨坏死病例（特别是患有晚期HIV疾病和/或长期暴露于CART的患者）。应建议患者在出现关节疼痛、关节僵硬或活动困难时就医。肾毒性无法排除丙酚替诺福韦给药导致长期暴露于低水平替诺福韦而引起肾毒性的潜在风险（参见药理毒理）。与其他药品合用不建议恩曲他滨丙酚替诺福韦与某些抗惊厥药（例如卡马西平、奥卡西平、苯巴比妥和苯妥英）、抗分支杆菌药（例如利福平、利福布丁、利福喷丁）、波普瑞韦、替拉瑞韦、圣约翰草和HIV蛋白酶抑制剂（PI）（除阿扎那韦、洛匹那韦和达芦那韦之外）合用（参见药物相互作用）。恩曲他滨丙酚替诺福韦不应与含丙酚替诺福韦、替诺福韦二吡呋酯、恩曲他滨、拉米夫定或阿德福韦酯的药品伴随使用。
- 【药物相互作用】仅在成人中进行了相互作用研究。恩曲他滨丙酚替诺福韦不应与含丙酚替诺福韦、替诺福韦二吡呋酯、恩曲他滨、拉米夫定或阿德福韦酯的药品伴随使用。恩曲他滨体外研究和临床药代动力学药物相互作用研究显示，恩曲他滨与其他药品间出现CYP介导的相互作用的可能性较低。恩曲他滨与由肾小管主动分泌进行清除的药品合用可能会增加恩曲他滨和/或合用药品的浓度。降低肾功能的药品可能会增加恩曲他滨浓度。丙酚替诺福韦丙酚替诺福韦由P-糖蛋白（P-gp）和乳腺癌耐药蛋白（BCRP）转运。对P-gp和BCRP活性具有较强影响的药品可能会导致丙酚替诺福韦的吸收发生改变。预期诱导P-gp活性的药品（例如利福平、利福布丁、卡马西平、苯巴比妥）会降低丙酚替诺福韦的吸收，导致丙酚替诺福韦的血浆浓度下降，进而可能导致恩曲他滨丙酚替诺福韦疗效丧失并产生耐药性。预期恩曲他滨丙酚替诺福韦与其他抑制P-gp和BCRP活性的药品（例如考比司他、利托那韦、环孢霉素）合用可使丙酚替诺福韦的吸收和血浆浓度升高。尚不清楚丙酚替诺福韦与黄嘌呤氧化酶抑制剂（例如非布索坦）合用是否会增加替诺福韦的体内系统暴露量。在体外，丙酚替诺福韦并非CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19或CYP2D6的抑制剂。在体内，达可挥并非CYP3A的抑制剂或诱导剂。在体外，丙酚替诺福韦是OATP1B1和OATP1B3的底物。丙酚替诺福韦在体内的分布可能受到OATP1B1和OATP1B3活性的影响。其他相互作用在体外，丙酚替诺福韦并非人尿苷二磷酸葡糖醛酸基转移酶（UGT）1A1的抑制剂。尚不清楚丙酚替诺福韦是否是其他UGT酶的抑制剂。在体外，恩曲他滨不会抑制非特异性UGT底物的葡萄苷酸化反应。表4列出了恩曲他滨丙酚替诺福韦的组分与可能合用药品之间的相互作用（“↑”表示增加，“↓”表示降低，“?”表示无变化）。所述相互作用基于采用恩曲他滨丙酚替诺福韦或恩曲他滨丙酚替诺福韦组分作为单药和/或联合用药时开展的研究，或者是恩曲他滨丙酚替诺福韦给药时可能发生的潜在药物相互作用。表4：恩曲他滨丙酚替诺福韦的单一组分与其他药品间的相互作用1给出的剂量是临床药物相互作用研究中使用的剂量。2如已获得药物相互作用研究的数据。3使用艾维雷韦/考比司他/恩曲他滨/丙酚替诺福韦固定剂量复方片剂开展的研究。4使用恩曲他滨/利匹韦林/丙酚替诺福韦固定剂量复方片剂开展的研究。5使用恩曲他滨丙酚替诺福韦开展的研究。6在本研究中，恩曲他滨/丙酚替诺福韦随食物服用。7额外使用伏西瑞韦100mg开展研究，以达到HCV感染患者中的预期伏西瑞韦暴露量。
- 【孕妇及哺乳期妇女用药】妊娠：尚未在妊娠女性中对恩曲他滨丙酚替诺福韦或其组分开展充分且良好对照的研究。妊娠女性中尚无丙酚替诺福韦用药数据或此类数据非常有限（不足300例妊娠结局）。不过，大量关于妊娠女性的数据（超过1,000例暴露结局）表明未出现与恩曲他滨相关的畸形或胎儿/新生儿毒性。动物研究未表明恩曲他滨对生育力参数、妊娠、胎仔发育、分娩或产后发育产生直接或间接的有害影响。丙酚替诺福韦动物研究未显示对生育力参数、妊娠或胎仔发育产生有害影响的证据（参见药理毒理）。只有当对胎儿的潜在获益大于潜在风险时，才可在妊娠期使用恩曲他滨丙酚替诺福韦。哺乳：尚不清楚丙酚替诺福韦是否会分泌到人乳中。恩曲他滨可分泌到人乳汁中。动物研究显示，替诺福韦可分泌到乳汁中。有关恩曲他滨和替诺福韦对新生儿/婴儿影响的信息不充分。因此，哺乳期间不应使用达可挥。为避免将HIV传播给婴儿，建议HIV感染女性在任何情况下均不可进行母乳喂养。生育力：尚无恩曲他滨丙酚替诺福韦人体用药后的生育力相关数据。在动物研究中，恩曲他滨丙酚替诺福韦对交配或生育力参数无影响（参见药理毒理）。
- 【老年患者用药】对于老年患者，无需调整恩曲他滨丙酚替诺福韦的剂量（参见[药理毒理]以及[药代动力学]）。对于恩曲他滨或丙酚替诺福韦，未发现年龄、性别和种族导致临床相关药代动力学差异。
- 【儿童用药】尚未确定恩曲他滨丙酚替诺福韦在12岁以下或体重<35kg的儿童中的性和疗效。尚无可用数据。在研究GS-US-292-0106中，24名12至<18岁的儿科患者接受恩曲他滨丙酚替诺福韦与艾维雷韦和考比司他联合治疗后，达可挥（与艾维雷韦和考比司他联合用药）的暴露量与初治的成人患者的暴露量相似（表3）。表3：未接受过抗反转录病毒治疗的青少年和成人中恩曲他滨丙酚替诺福韦的药代动力学。
- 【药理毒理】药理学作用机制恩曲他滨是一种核苷反转录酶抑制剂（NRTI），也是2’-脱氧胞苷的核苷类似物。恩曲他滨通过细胞酶进行磷酸化，形成三磷酸恩曲他滨。三磷酸恩曲他滨借助HIV反转录酶（RT）整合嵌入病毒脱氧核糖核酸（DNA）（导致DNA链终止），从而抑制HIV复制。恩曲他滨对HIV-1、HIV-2和HBV有活性。丙酚替诺福韦是一种核苷酸反转录酶抑制剂（NtRTI），也是替诺福韦的亚磷酰胺药物前体（2’-脱氧腺苷单磷酸类似物）。丙酚替诺福韦可渗透进细胞，且由于通过组织蛋白酶A进行水解从而增加血浆稳定性和细胞内活化，因此在提高外周血单核细胞（PBMC）或HIV靶细胞（包括淋巴细胞和巨噬细胞）中的替诺福韦浓度方面，丙酚替诺福韦比富马酸替诺福韦二吡呋酯。细胞内替诺福韦随后经过磷酸化，形成药理学活性代谢产物二磷酸替诺福韦。二磷酸替诺福韦借助HIVRT整合嵌入病毒DNA（导致DNA链终止），从而抑制HIV复制。替诺福韦对HIV-1、HIV-2和HBV有活性。体外抗病毒活性在细胞培养中，恩曲他滨丙酚替诺福韦显示协同抗病毒活性。与其他抗反转录病毒药物联用时，未观察到恩曲他滨或丙酚替诺福韦的拮抗作用。在类淋巴母细胞系、MAGICCR5细胞系和PBMC中评估了恩曲他滨对HIV-1实验室和临床分离株的抗病毒活性。恩曲他滨的50％浓度（EC50）值范围为0.0013至0.64μM。在细胞培养中，恩曲他滨对HIV-1亚型A、B、C、D、E、F和G有抗病毒活性（EC50值范围为0.007至0.075μM），且显示对HIV-2的病毒株具有特异性活性（EC50值范围为0.007至1.5μM）。在类淋巴母细胞系、PBMC、原代单核细胞/巨噬细胞和CD4XxX-T淋巴细胞中评估了丙酚替诺福韦对HIV-1亚型B实验室和临床分离株的抗病毒活性。丙酚替诺福韦的EC50值范围为2.0至14.7nM。在细胞培养中，丙酚替诺福韦显示对所有HIV-1群（M、N和O，包括亚型A、B、C、D、E、F和G）具有抗病毒活性（EC50值范围为0.10至12.0nM），且显示出对HIV-2的病毒株特异性活性（EC50值范围为0.91至2.63nM）。耐药性体外对恩曲他滨的敏感性降低与HIV-1RT中的M184V/I突变相关。对丙酚替诺福韦的敏感性降低的HIV-1分离株在HIV-1RT中表达K65R突变；此外，在HIV-1RT中短时观察到K70E突变。初治者在一项针对3期研究GS-US-292-0104和GS-US-292-0111中接受恩曲他滨丙酚替诺福韦（10mg）与艾维雷韦和考比司他固定剂量复方片剂的未接受过抗反转录病毒治疗的患者进行的汇总分析中，对确认病毒学失败、第144周或提前停用研究药物时HIV-1RNA≥400拷贝/mL的所有患者的血浆HIV-1分离株进行了基因型分型。至第144周，在具有配对基线和E/C/F/TAF治疗失败分离株可评估基因型数据的12/22名患者中分离出的HIV-1分离株中，观察到出现了一种或多种原发性恩曲他滨、丙酚替诺福韦或艾维雷韦耐药性相关突变（12/866名患者[1.4％]），与此相比，在E/C/F/TDF组的12/20株治疗失败分离株中观察到了上述情况（12/867名患者[1.4％]）。在E/C/F/TAF组中，RT中出现的突变是M184V/I（n=11）和K65R（n=2），整合酶中出现的突变是T66T/A/I/V（n=2）、E92Q（n=4）、Q148Q/R（n=1）和N155H（n=2）。在E/C/F/TDF组出现耐药性的12名患者体内分离出的HIV-1分离株中，RT中出现的突变是M184V/I（n=9）和K65R/N（n=4）和L210W（n=1），整合酶中出现的突变是E92Q/V（n=4）和Q148R（n=2）和N155H/S（n=3）。从两个治疗组中出现整合酶艾维雷韦耐药突变的患者体内分离出的大多数HIV-1分离株也出现了RT中的恩曲他滨耐药性突变。HIV和HBV合并感染患者在一项针对接受48周恩曲他滨丙酚替诺福韦与艾维雷韦和考比司他固定剂量复方片剂（E/C/F/TAF）给药的合并感染慢性乙型肝炎的HIV病毒学特征受抑患者进行的临床研究（GS-US-292-1249，n=72）中，2名患者符合耐药性分析要求。在这2名患者中，未在HIV-1或HBV中鉴别出与E/C/F/TAF任何组分耐药性相关的氨基酸取代。初治或病毒学特征受抑的HIV-1感染患者中的交叉耐药性具有M184V/I取代的恩曲他滨耐药性病毒与拉米夫定具有交叉耐药性，但保留对去羟肌苷、司他夫定、替诺福韦和齐多夫定的敏感性。K65R和K70E突变可降低对阿巴卡韦、去羟肌苷、拉米夫定、恩曲他滨和替诺福韦的敏感性，但保留对齐多夫定的敏感性。具有T69S双重插入突变或Q151M突变复合体（包括K65R）的多核苷耐药HIV-1对丙酚替诺福韦的敏感性下降。非临床毒理学基于药理学、重复给药毒性、遗传毒性、致癌可能性、生殖及发育毒性的常规研究，恩曲他滨的非临床数据表明对人体无特殊危害。在小鼠和大鼠中，恩曲他滨的致癌可能性较低。大鼠和犬丙酚替诺福韦非临床研究显示，骨和肾是主要的毒性靶器官。在替诺福韦暴露量至少是恩曲他滨丙酚替诺福韦给药后预计暴露量的四倍时，在大鼠和犬中观察到BMD降低这一骨毒性。丙酚替诺福韦和替诺福韦暴露量分别约是恩曲他滨丙酚替诺福韦给药后预计暴露量的4和17倍时，在犬眼部出现极轻微的组织细胞浸润。在常规遗传毒性分析中，丙酚替诺福韦无致突变性或致染色体断裂性。由于与富马酸替诺福韦二吡呋酯相比，丙酚替诺福韦给药后大鼠和小鼠中的替诺福韦暴露量较低，因此仅使用富马酸替诺福韦二吡呋酯进行了致癌性研究和大鼠围产期-产后研究。致癌可能性和生殖与发育毒性的常规研究显示对人体无特殊危害。大鼠和兔生殖毒性研究显示，对交配、生育力、妊娠或胎仔参数无影响。但是，在母体毒性剂量下的围产期-产后毒性研究中，富马酸替诺福韦二吡呋酯可降低幼仔的活力指数和体重。
- 【药物过量】如果发生药物过量，则必须监测患者是否出现毒性迹象（参见[不良反应]）。治疗恩曲他滨丙酚替诺福韦药物过量时需要采取一般支持性措施，包括监测生命体征以及观察患者的临床状态。恩曲他滨可通过血液透析去除，在恩曲他滨给药后1.5小时内开始的3小时透析期间，可去除约30％的恩曲他滨剂量。替诺福韦可通过血液透析清除，提取系数约为54％。尚不清楚腹膜透析能否清除恩曲他滨或替诺福韦。
- 【药代动力学】吸收口服给药后恩曲他滨被迅速且广泛地吸收，在给药后1至2小时达到血浆峰浓度。20名HIV-1感染受试者多次口服恩曲他滨后，恩曲他滨的稳态血浆峰浓度（Cmax）（均值±SD）为1.8±0.7μg/mL，24小时给药间期的血浆浓度-时间曲线下面积（AUC）（均值±SD）为10.0±3.1μg?h/mL。给药后24小时的平均稳态血浆谷浓度等于或大于抗HIV-1活性的平均体外IC90值。随食物给予恩曲他滨时，恩曲他滨系统暴露量未受影响。健康受试者进食后以恩曲他滨丙酚替诺福韦（25mg）或E/C/F/TAF（10mg）形式服用丙酚替诺福韦，给药后约1小时观察到血浆浓度峰值。进食状态下以恩曲他滨丙酚替诺福韦形式进行25mg丙酚替诺福韦单次给药后，Cmax和AUClast平均值（平均±SD）分别为0.21±0.13μg/mL和0.25±0.11μg?h/mL。进食状态下以E/C/F/TAF形式进行10mg丙酚替诺福韦单次给药后，Cmax和AUClast平均值（平均±SD）分别为0.21±0.10μg/mL和0.25±0.08μg?h/mL。与空腹状态服药相比，随高脂肪餐（约800千卡，50％脂肪）服用丙酚替诺福韦可导致丙酚替诺福韦Cmax下降（15-37％），AUClast升高（17-77％）。分布恩曲他滨与人血浆蛋白的体外结合率<4％，且在0.02-200μg/mL范围内不受药物浓度影响。处于血浆浓度峰值时，血浆与血液药物浓度比的平均值约为1.0，精液与血浆药物浓度比的平均值约为4.0。替诺福韦与人血浆蛋白的体外结合率<0.7％，且在0.01-25μg/mL范围内不受药物浓度影响。在临床研究期间采集的样品中，丙酚替诺福韦与人血浆蛋白的体外结合率约为80％。生物转化体外研究表明恩曲他滨并非人CYP酶的抑制剂。[14C]-恩曲他滨给药后，在尿（~86％）和粪便（~14％）中可回收恩曲他滨全部剂量。在尿中以三种推定代谢产物的形式回收了13％的剂量。恩曲他滨的生物转化包括硫醇部分氧化形成3’-亚砜非对映异构体（约9％的剂量）以及与葡糖醛酸结合形成2’-O-葡糖苷酸（约4％的剂量）。未鉴别出其他代谢产物。代谢是人体内丙酚替诺福韦的主要消除途径，占口服剂量的比例>80％。体外研究表明，丙酚替诺福韦通过PBMC（包括淋巴细胞和其他HIV靶细胞）及巨噬细胞内的组织蛋白酶A以及肝细胞内的羧酸酯酶-1代谢为替诺福韦（主要代谢产物）。在体内，丙酚替诺福韦在细胞内水解生成替诺福韦（主要代谢产物），后者经磷酸化形成活性代谢产物二磷酸替诺福韦。在人体临床研究中，与替诺福韦二吡呋酯（以富马酸盐计）245mg口服剂量（与恩曲他滨和艾维雷韦和考比司他联合用药）相比，丙酚替诺福韦10mg口服剂量（与恩曲他滨和艾维雷韦和考比司他联合用药）所产生的PBMC中二磷酸替诺福韦浓度是前者的4倍以上，且血浆中的替诺福韦浓度比前者低90％以上。在体外，丙酚替诺福韦并非由CYP1A2、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19或CYP2D6代谢。极少量的丙酚替诺福韦由CYP3A4代谢。与中度CYP3A诱导剂探针依非韦仑合用时，丙酚替诺福韦暴露量未受到显著影响。丙酚替诺福韦给药后，血浆[14C]放射性表现出时间依赖性特征，最初几小时内丙酚替诺福韦是最丰富的种类，其余时间内则为尿酸。消除恩曲他滨主要经肾脏排泄，在尿（约86％）和粪便（约14％）中可回收全部剂量。在尿中以三种代谢产物的形式回收了13％的恩曲他滨剂量。恩曲他滨的平均系统清除率为307mL/min。口服给药后，恩曲他滨的消除半衰期约为10小时。完整丙酚替诺福韦的肾排泄是次要途径，在尿中消除的剂量<1％。丙酚替诺福韦主要在代谢为替诺福韦后被消除。丙酚替诺福韦和替诺福韦的中位血浆半衰期分别为0.51和32.37小时。替诺福韦通过肾小球滤过和肾小管主动分泌的方式经肾脏消除。特殊人群中的药代动力学年龄、性别和种族对于恩曲他滨或丙酚替诺福韦，未发现因年龄、性别和种族产生的临床相关药代动力学差异。儿科人群在研究GS-US-292-0106中，24名12至<18岁的儿科患者接受恩曲他滨丙酚替诺福韦与艾维雷韦和考比司他联合治疗后，恩曲他滨丙酚替诺福韦（与艾维雷韦和考比司他联合用药）的暴露量与初治的成人患者的暴露量相似（表8）。表8：恩曲他滨丙酚替诺福韦在未接受过抗反转录病毒治疗的青少年和成人中的代动力学E/C/F/TAF=艾维雷韦/考比司他/恩曲他滨/富马酸丙酚替诺福韦FTC=恩曲他滨；TAF=富马酸丙酚替诺福韦；TFV=替诺福韦N/A=不适用数据表示为平均值（％CV）。an=24名青少年（GS-US-292-0106）；n=19名成人（GS-US-292-0102）bn=23名青少年（GS-US-292-0106，群体PK分析）cn=539（TAF）或841（TFV）名成人（GS-US-292-0111和GS-US-292-0104，群体PK分析）肾功能损害在丙酚替诺福韦研究中，在健康受试者和重度肾功能损害患者（CrCl估计值>15但<30mL/min）中未观察到丙酚替诺福韦或替诺福韦药代动力学存在临床相关差异。CrCl估计值<15mL/min的患者中无丙酚替诺福韦的药代动力学数据。重度肾功能损害患者（CrCl<30mL/min）中恩曲他滨的平均系统暴露量（33.7μg?h/ml）大于肾功能正常的受试者（11.8μg?h/mL）。肝功能损害目前尚未在肝功能损害受试者中进行恩曲他滨药代动力学研究；但由于恩曲他滨并非主要由肝酶代谢，因此肝功能损害的影响应当有限。未在轻度或中度肝功能损害患者中观察到丙酚替诺福韦或其代谢产物替诺福韦的药代动力学发生临床相关变化。在重度肝功能损害患者中，丙酚替诺福韦的总血浆浓度低于在肝功能正常受试者中观察到的相应值。校正蛋白结合率后，重度肝功能损害患者与肝功能正常患者中的未结合（游离）丙酚替诺福韦血浆浓度相似。乙型肝炎病毒和/或丙型肝炎病毒合并感染尚未在合并感染HBV和/或HCV的患者中充分评估恩曲他滨丙酚替诺福韦的药代动力学。
- 【贮藏】30°以下保存。
- 【有效期】36个月。
- 【生产厂家】加拿大Patheon Inc.
- 【药品上市许可持有人】爱尔兰Gilead Sciences Ireland UC
- 【批准文号】国药准字HJ20180066
- 【生产地址】加拿大2100 Syntex Court, Mississauga, Ontario L5N 7K9, Canada
- 【药品本位码】86982157000051
粤公网安备 44190002000244号