注射用双羟萘酸曲普瑞林价格对比 22.5mg

【产品名称】注射用双羟萘酸曲普瑞林

【规格】22.5mg

【主要成分】双羟萘酸曲普瑞林。

【性状】本品为淡黄色的冻干块状物或粉末。

【功能主治/适应症】局部晚期或转移性前列腺癌。治疗2岁及以上的中枢性性早熟(CPP)患儿(女童在8岁和男童在10岁之前发病)。

【用法用量】本品为6个月缓释制剂。肌肉注射，每6个月注射一次。肾或肝功能损害患者：肾或肝功能损害患者无需调整剂量。儿童人群：性早熟(女童在8岁和男童在10岁之前发病)：在使用本品治疗儿童时，应在有中枢性性早熟治疗经验的儿科内分泌科医生、儿科医生或内分泌科医生的充分监督下开展治疗。在接近男童和女童的青春期生理年龄时应停止治疗，建议在骨龄超过12-13岁的女童中不应再继续治疗。有关男童中根据骨龄停止治疗的最佳时间的现有数据有限，但建议在骨龄为13-14岁的男童停止治疗。用法：与其他注射剂一样，应定期更换注射部位。一旦复溶，应相对快速地肌内注射本品混悬液，不可中断，以避免可能发生的任何针头堵塞。处理药品或给药时应考虑的注意事项：本品仅用于肌内注射。本品是微粒混悬液，必须严格避免意外的血管内注射。必须在医师监督下注射本品。

【不良反应】成年男性：由于局部晚期或转移性的激素依赖性前列腺癌患者通常为老年人，并且患有其他在老年人群中常见的疾病，因此临床试验中90%以上患者报告不良事件，常难以评估因果关系。与应用其他GnRH激动剂治疗或手术去势治疗观察到的一样，曲普瑞林治疗后出现的最常见的不良反应是源于其预期的药理效应。这些不良反应包括：潮热和性欲降低。除了免疫过敏反应(罕见)和注射部位反应(＜5%)外，所有不良事件都被认为与睾酮变化有关。不良反应列表详见纸质说明书。首次注射曲普瑞林缓释制剂后，第一周内会引起循环中睾酮水平一过性升高。随着循环中睾酮水平初始性升高，一小部分患者(≤5%)可能发生前列腺癌临床症状和体征暂时性恶化(肿瘤骤燃)，通常表现为泌尿系统症状加重(＜2%)和转移痛(5%)。这些症状都可以对症治疗，都是暂时性的而且通常都在一到两周内消失。个别病例症状会加重，肿瘤转移造成尿路梗阻或脊髓压迫。因此，伴有转移性脊椎病灶和/或上或下尿道梗阻的患者在治疗开始数周内应该给予密切监测(参见[注意事项])。使用GnRH激动剂治疗前列腺癌，可能增加骨质流失、导致骨质疏松、增加骨折风险。可能被误诊为骨转移。接受GnRH类似物长期治疗联合放疗的患者可能会出现更多副作用，大部分是胃肠道副作用，并且与放疗相关。儿童不良反应详见纸质说明书。其他反应：除了上述药物相关不良反应外，在一项曲普瑞林的单臂、非对照开放标签临床试验(NCT01467882)中，44例CPP患儿观察到至少2例患者(≥4.5%)发生以下不良事件，不论与药物之间的因果关系如何：支气管炎、胃肠炎、流感、鼻咽炎、外耳炎、咽炎、鼻窦炎、上呼吸道感染和咳嗽。概述：使用GnRH类似物治疗的患者中已有淋巴细胞计数增加的报告。继发性的淋巴细胞增多症明显与GnRH诱导的去势有关，似乎表明性激素参与了胸腺退化。

【禁忌】对活性成份、GnRH，GnRH类似物或其中任何组成成份高度过敏者。妊娠和哺乳期妇女禁用。

【注意事项】使用GnRH激动剂可能导致骨密度降低。初步资料显示双磷酸盐化合物与GnRH激动剂联合应用可能减少骨质丢失。具有骨质疏松其他危险因素的患者(例如，慢性酒精滥用者，吸烟者，长期药物治疗如应用抗惊厥或肾上腺皮质激素类药物致骨密度降低者，骨质疏松家族史者，营养不良者)需要特别注意。罕见的是，应用GnRH激动剂可能发现以前未知的促性腺激素细胞垂体瘤的存在。这些患者可能表现为垂体中风，特征为突发头痛，呕吐，视觉损坏和眼肌麻痹。使用GnRH激动剂如曲普瑞林治疗的患者罹患抑郁的风险增加(有可能为重度抑郁)。患者应得到相应告知。如出现症状，应予适当的治疗。应该对已知有抑郁症状的患者在治疗期间进行密切监测。有报道称，使用GnRH激动剂(包括曲普瑞林)的患者会出现精神事件。此类药物的上市后报告包括情绪不稳定(情感易变)的症状，如哭泣、易激惹、急躁、愤怒和攻击性。在本品治疗期间应监测精神症状的发生或恶化情况。接受抗凝血药治疗的患者应注意，因为在注射部位可能会出现血肿。仅对本品肌肉注射的安全和有效性进行了验证，不推荐皮下注射。有报道称，使用促性腺激素释放激素(GnRH)类似物时会出现惊厥，尤其是在儿童群体中。其中一些患者存在癫痫发作的风险因素(如有癫痫发作史、癫痫、脑血管疾病、中枢神经系统异常或肿瘤，或与已知可能引起癫痫发作的药物联合用药)。也有报道称，不存在上述危险因素的患者也会发生惊厥。该产品含有钠。每一剂量中钠的总量少于1mmol(23mg)，即，基本上“不含钠”。前列腺癌：曲普瑞林和其他GnRH激动剂一样，在初始阶段会导致血清睾酮水平一过性升高。所以在治疗第1周，个别病例偶尔会出现一过性的前列腺癌症状和体征加重。在治疗初期，应考虑额外给予适量的抗雄药物来对抗初期的血清睾酮水平升高和恶化的临床症状。少数患者可能出现前列腺癌症状和体征的一过性恶化(肿瘤骤燃)和癌痛暂时加重(转移痛)，这些症状可以采用对症治疗。与其他GnRH激动剂一样，个别病例可见脊髓压迫或尿路梗阻。如果脊髓压迫或肾损伤进一步发展，应该对这些并发症进行标准化治疗，极端病例应该考虑立即行睾丸切除(手术去势)。在治疗第一周应该对患者密切监测，特别是具有脊髓压迫风险的脊柱转移患者和尿路梗阻的患者。手术去势后，曲普瑞林不会引起睾酮水平进一步降低。如果在第一个月结束时睾酮达到去势水平，只要患者每6个月接受一次注射(24周)，即可维持血清睾酮去势水平。可通过测量血清睾酮水平和前列腺特异性抗原(PSA)水平来监测治疗的有效性。双侧睾丸切除或给予GnRH类似物造成的长期雄性激素剥夺将增加骨质流失的风险并可能导致骨质疏松症和增加骨折的风险。雄激素剥夺治疗可能延长QT间期。在开始治疗前，对于有QT间期延长病史或有导致QT间期延长的危险因素，以及正在同时使用能延长QT间期的药物(参见[药物相互作用])的患者，医生应评估风险获益比，包括扭转性室性心动过速的潜在可能。另外，流行病学资料显示，已观察到有患者在抗雄治疗期间发生了代谢改变(如，葡萄糖不耐受、脂肪肝)，或者增加心血管疾病的风险。然而，前瞻性数据并未证实GnRH类似物治疗和增加心血管死亡率之间的关系。在开始治疗前应对具有高代谢疾病或心血管疾病风险的患者进行仔细评估，而且在雄激素剥夺治疗期间应给予足够的监测。由于雄激素剥夺，GnRH类似物治疗可增加贫血风险。应对接受治疗的患者评估这一风险，并进行适当监测。给予曲普瑞林治疗剂量导致垂体性腺系统受抑制。通常停药后正常功能恢复。在给予GnRH类似物治疗期间和停止治疗之后进行垂体性腺功能诊断性检测可能导致误导。在治疗开始可能观察到酸性磷酸酶短暂升高。性早熟：在对进展性脑瘤患儿进行治疗前，应进行谨慎的个体风险和获益评估。应该排除假性性早熟(性腺或肾上腺肿瘤或增生)和非促性腺激素依赖性性早熟(睾丸中毒，家族性睾丸间质细胞增生)。在女童中，治疗开始时的初始卵巢刺激以及随后的治疗引起的雌激素撤退，可能会在第一个月导致轻度或中度的阴道出血。该疗法是一种长期治疗，且需要根据个体调整。应尽可能按照每6个月一次(即24周)的间期，定期使用本品。注射日期推迟几日(169±3日)不会影响治疗效果。终止治疗后，青春期特征发育开始出现。关于未来生育力方面的信息仍较为有限，但GnRH治疗似乎不影响未来的生殖功能和生育力。大多数女童在终止治疗后平均一年将开始月经。由于雌激素抑制的预期作用，在应用GnRH治疗中枢性性早熟期间，骨密度(BMD)可能降低。然而，终止治疗后可观察到骨量增长，在随后的青春期骨量峰值并不受治疗影响。GnRH治疗结束后可能出现股骨头骨骺滑脱。可能的理论是在应用GnRH激动剂治疗期间，雌激素水平降低减弱骨骺板的形成。停止治疗后生长速度加快，降低了骨骺移位的剪切力。接受包括曲普瑞林在内的GnRH类似物治疗的患儿中有收到发生特发性颅内压增高(假性脑肿瘤)的报告。应警惕患儿特发性颅内压增高的体征和症状，包括头痛、视神经乳头水肿、视物模糊、复视、视觉丧失、眼后疼痛或眼球运动疼痛、耳鸣、头晕和恶心。将患者转诊给眼科医生以确认是否有视神经乳头水肿。如果确诊为特发性颅内高压(假性脑肿瘤)，应按照既定的治疗指南进行治疗，并永久停用曲普瑞林。运动员慎用。

【药物相互作用】曲普瑞林与影响垂体分泌促性腺激素的药物同时应用时应予以注意，并且建议监测患者的激素水平。由于雄激素剥夺治疗可能延长QT间期，同时使用已知能延长QT间期的药物或能诱发扭转性室性心动过速的药物，如ⅠA类(如奎尼丁、丙吡胺)或Ⅲ类(如胺碘酮、索他洛尔、多非利特、伊布利特)抗心律失常药、美沙酮、莫西沙星、抗精神病药等，应仔细评估(参见[注意事项])。儿童人群：相互作用的研究仅在成人中进行。

【孕妇及哺乳期妇女用药】本品不适用于成年女性。妊娠和哺乳期间禁用曲普瑞林，因为使用GnRH激动剂理论上与流产及胎儿畸形风险有关。

【老年患者用药】本品用于局部晚期或转移性前列腺癌患者。

【药理毒理】药理作用：曲普瑞林是一种人工合成的十肽，是促性腺激素释放激素（GnRH）激动剂类似物。体外研究表明，曲普瑞林对培养的分散大鼠单层垂体细胞刺激黄体生成素（LH）释放活性是天然GnRH活性的100倍，从垂体受体位点取代125I-GnRH活性是天然GnRH活性的20倍。在动物试验中，曲普瑞林刺激LH释放活性比天然GnRH活性高13倍，刺激促卵泡激素（FSH）释放活性比天然GnRH活性高21倍。毒理研究：遗传毒性：曲普瑞林Ames试验，CHO细胞染色体畸变试验以及小鼠体内微核试验结果均为阴性。生殖毒性：雌性大鼠60天（交配前至少4个发情周期）皮下注射曲普瑞林2、20和200μg/kg/天（按体表面积计算约为人日用剂量的0.2、2和16倍）或2个月注射曲普瑞林缓释微球(约20μg/kg/天)，对雌性大鼠生育力或一般生殖功能均未见明显影响。尚未进行曲普瑞林雄性生殖力评估。妊娠大鼠在器官发生期给予曲普瑞林2、10和100μg/kg/天（按体表面积计算约为人日用剂量的0.2、0.8和8倍），可见母体毒性和胚胎-胎仔毒性，包括着床前丢失、再吸收增加和高剂量时平均活胎数减少。在大鼠和小鼠中未见致畸作用，其中，小鼠给药剂量为2、20和200μg/kg/天（按体表面积计算约为人日用剂量的0.1、0.7和7倍）。致癌性：在大鼠中，每28天给予曲普瑞林缓释剂120、600和3000μg/kg（按体表面积计算约为人月用剂量的0.3、2和8倍），给药13-19个月，导致死亡率增加，垂体良恶性肿瘤及组织肉瘤的发生率呈剂量相关性增加。在小鼠中，每28天给予曲普瑞林缓释剂6000μg/kg（按体表面积计算约为人月用剂量的8倍），给药18个月，未见致癌作用。

【药物过量】如果发生药物过量，应给予对症治疗。

【药代动力学】患者（男性和女性）接受本品肌注后，在注射后约2-4小时观察到曲普瑞林血浆浓度峰值。在下降浓度阶段（在第一个月期间持续下降）之后，残留曲普瑞林水平保持恒定，直至注射后第三个月末。前列腺癌：在一项涉及14名前列腺癌的患者的药物代谢动力学研究中，双羟萘酸曲普瑞林单次给药后显示曲普瑞林峰浓度出现在给药后0.11±0.06天，最大浓度为35.70±18.26ng/ml。曲普瑞林平均血药浓度的再次升高是在给药后第17-31天，峰浓度出现在第24天（0.32±0.25ng/ml）。此后曲普瑞林的血药浓度保持稳定，直到第91天（0.06±0.05ng/ml）。子宫内膜异位症：旨在比较本品和注射用醋酸曲普瑞林1个月缓释制剂（达菲林，3.75mg）临床疗效和安全性的中国III期研究中，给予曲普瑞林缓释制剂后，两种制剂均迅速达到了最大血浆浓度，随后下降至一个假平台期，此时两种制剂的残留血浆水平具有可比性，且在预期暴露持续时间内仍可检测到(曲普瑞林1个月缓释制剂为28日，曲普瑞林3个月缓释制剂为84日)。醋酸曲普瑞林1个月缓释制剂和双羟萘酸曲普瑞林3个月缓释制剂分别在给药后2小时（中位Tmax范围为1-4小时）和4小时（中位Tmax范围为0.5-大约12小时）时达到血浆浓度的峰值。双羟萘酸曲普瑞林3个月缓释制剂注射后的几何平均Cmax是醋酸曲普瑞林1个月缓释制剂的4.5倍（醋酸曲普瑞林1个月缓释制剂和首次注射双羟萘酸曲普瑞林3个月缓释制剂的浓度峰值分别为5.39和24.3ng/mL）。尽管醋酸曲普瑞林1个月缓释制剂的Cmin高于（1.5倍）双羟萘酸曲普瑞林3个月缓释制剂（几何平均值为0.0509ng/mL和0.0345ng/mL），但两种制剂的总体Cmin范围相当，浓度范围大约在0.01~0.1ng/mL之间。给药间期结束时（醋酸曲普瑞林1个月缓释制剂和双羟萘酸曲普瑞林3个月缓释制剂分别为28天和84天），醋酸曲普瑞林1个月缓释制剂的Ctrough高于（1.8倍）双羟萘酸曲普瑞林3个月缓释制剂（几何均值分别为0.135和0.0745ng/mL），但两种制剂的Ctrough范围相近，浓度范围分别在0.04-0.5ng/mL（1个月缓释制剂）和0.02-0.4ng/mL（3个月缓释制剂）。中枢性性早熟：在一项入组32名中国CPP患儿的研究中，双羟萘酸曲普瑞林3个月缓释制剂给药后4小时测量到受试者人群的曲普瑞林平均血药浓度为47.6ng/mL。在预期暴露（每次注射后91日）结束时，所有受试者的曲普瑞林水平仍可检测到，个体Ctrough水平比第1天观察到的浓度低2-3个数量级，与第3个月和第6个月的平均Ctrough水平具有可比性（分别为0.0704ng/mL和0.0661ng/mL），这表明重复给药后曲普瑞林未蓄积。

【贮藏】请在25℃以下贮存。在混悬液配制后立即注射。

【有效期】36个月

【生产厂家】瑞士Debiopharm Research & Manufacturing SA

【代理商】益普生(天津)医药商贸有限公司

【上市许可持有人】法国IPSEN PHARMA

【批准文号】国药准字HJ20230075

【生产地址】瑞士70 rue Balard - 75015 Paris – France

【药品本位码】86978274000463