注射用替朗妥昔单抗价格对比 泽路泰

【产品名称】注射用替朗妥昔单抗

【商品名/商标】泽路泰/Zynlonta

【规格】10mg

【主要成分】活性成份是替朗妥昔单抗。替朗妥昔单抗是一种靶向CD19的抗体偶联物（ADC），由哺乳动物（中国仓鼠卵巢）细胞生产的人源化IgG1κ单克隆抗体和SG3199（一种细胞毒性烷化剂，为吡咯并苯并二氮杂卓(PBD)二聚体）通过蛋白酶可裂解的缬氨酸-丙氨酸连接子共价偶联构成。SG3249（亦被称为tesirine）通过化学合成产生，由SG3199、对氨基苄基甲酸酯（PABC）、蛋白酶敏感的缬氨酸-丙氨酸连接子（Val-Ala二肽）、聚乙二醇（PEG8）间隔基团、马来酰亚胺组成。每个抗体分子大约连接2.3个SG3249分子。分子量：约151kDa。辅料：组氨酸、盐酸组氨酸、聚山梨酯20、蔗糖。

【性状】泽路泰（注射用替朗妥昔单抗）为白色至类白色无菌冻干粉饼。供静脉输注使用。

【功能主治/适应症】本品单药适用于既往接受过至少两线系统性治疗的复发或难治性弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）成人患者。基于单臂临床试验的总缓解率和缓解持续时间结果附条件批准上述适应症，本适应症的常规批准将取决于后期确证性随机对照临床试验的结果。

【用法用量】推荐剂量：本品的给药方案为每个周期（3周为一个周期）的第1天静脉输注30分钟。静脉输注给药方法如下：●前2个周期：0.15mg/kg，每3周输注一次。●后续周期：0.075mg/kg，每3周输注一次。给药说明：推荐输注前用药：除非有禁忌，否则从本品给药前一天开始，连续3天每日两次口服或静脉注射4.5mg地塞米松。如未在本品给药前一天开始地塞米松给药，则应在本品给药前至少2小时开始给予地塞米松。发生不良反应时的推荐剂量调整详见纸质说明书。延迟给药时的建议：如果因与本品相关的毒性而延迟给药3周以上，后续剂量应降低50%。如果在因不良反应降低剂量两次后毒性再次出现，则考虑停药。注：如果在第二剂0.15mg/kg（第2周期）给药后由于毒性原因需要降低剂量，患者在第3周期仍应接受0.075mg/kg剂量。复溶和给药说明：在静脉输注前应复溶并进一步稀释本品。使用适当的无菌操作技术。本品是一种高危药品。遵循相应的特殊操作和废弃物处理程序。剂量计算：根据患者的体重和处方剂量计算所需总剂量（mg）【参见用法用量】。•对于体重指数（BMI）≥35kg/㎡的患者，将基于校正体重（ABW）计算剂量，如下所示：ABW（以kg为单位）=35kg/㎡×（身高，以米为单位）2•所计算剂量的给药可能需要使用一瓶以上药物。•使用本品复溶后的浓度5mg/mL，将计算得出的剂量（mg）转换为体积。本品冻干制剂的复溶：•将本品每瓶用2.2mL无菌注射用水复溶，使液体沿瓶内壁注入，复溶溶液浓度为5mg/mL。•轻轻旋转药瓶，直至粉末完全溶解。请勿振摇。请勿直接暴露于阳光。•检查复溶后的溶液，观察是否有颗粒物和变色。复溶溶液应呈澄清至微乳白色，无色至浅黄色。如果复溶溶液变色、浑浊或含有可见颗粒，请勿使用。•复溶后，请立即使用本品。如果不立即使用，请将药瓶中的复溶溶液置于2°C至8°C下冷藏最长4小时或在20°C至25°C室温条件下贮藏最长4小时。请勿冷冻。•本品不含防腐剂。如果超过推荐的贮藏时间，请在复溶后丢弃未使用的药瓶。输液袋中稀释：•用无菌注射器从本品药瓶中抽取所需体积的复溶溶液。丢弃药瓶中剩余的未使用部分。•将计算得出的剂量体积的本品溶液加入50mL的5%葡萄糖注射液输液袋内。•缓慢倒置输液袋，轻轻混匀。请勿振摇。•如果不立即使用溶液，可将稀释后的本品输注溶液置于2°C至8°C（36°F至46°F）下冷藏最长24小时或置于20°C至25°C（68°F至77°F）室温条件下贮藏最长8小时。如果贮藏时间超过这些限度，则丢弃稀释溶液。请勿冷冻。•未观察到本品和含有聚氯乙烯（PVC）、聚烯烃（PO）和PAB®（乙烯和丙烯共聚物）产品接触材料的静脉输液袋之间不相容，建议使用PVC或PO或PAB®材质的输液袋。给药：•使用专用输液管静脉输注本品30分钟，该输液管需配备无菌、无热原、低蛋白结合的管内或附加过滤器（PES，0.2或0.22微米孔径）和导管。•本品外渗会引起刺激、肿胀、疼痛和/或组织损伤，严重程度可能达到重度【参见不良反应】。请在给药过程中监测输注部位是否出现可能的皮下浸润。•请勿将本品与其他药物混合或与其他药物同时输注给药。特殊人群的用法用量：肝功能损伤患者：对于轻度肝功能损伤患者（总胆红素≤正常值上限[ULN]且天门冬氨酸氨基转移酶（AST）＞ULN，或总胆红素在＞1×ULN-1.5×ULN之间，无论AST的水平），不建议调整剂量。监测轻度肝功能损伤患者是否有不良反应发生率增加的可能性，并在出现不良反应时及时调整剂量【参见用法用量】。本品尚未有中度或重度肝功能损伤患者（总胆红素＞1.5×ULN，任何AST）中的研究结果【参见临床药理】。肾功能损伤患者：轻度至中度肾功能损伤患者无需调整本品剂量【参见临床药理】。尚未在重度肾功能损伤（CLcr15-29mL/min）患者中对本品进行研究。重度肾功能损伤和终末期肾病（无论是否进行血液透析）对替朗妥昔单抗药代动力学的影响尚不清楚。当给予替朗妥昔单抗时，可能需要额外监测这些患者的不良反应。在动物模型（大鼠）中收集的数据，显示SG3199经肾排泄的量极少，尚无临床数据。老年人：不建议对≥65岁的患者调整剂量。儿童：尚未确定本品用于18周岁以下患者的安全性和有效性。

【不良反应】临床试验经验：由于临床试验是在各种不同条件下进行的，所以在一项临床试验中观察到的不良反应发生率不能与另一项临床试验中观察到的发生率进行直接比较，可能也不能反映临床实践中的实际发生率。目前在279例复发性或难治性DLBCL患者中评价了本品的不良反应，这些患者在三项单药治疗研究中接受本品推荐初始剂量（0.15mg/kg）单药静脉输注，其中64例患者参加中国2期研究OL-ADCT-402-001，145例患者参加2期研究LOTIS-2，70例患者参加1期研究LOTIS-1。这些患者接受本品给药的中位时间为62天（范围：1-569天）。除非另有说明，不良反应发生率的计算基于临床研究中的全因不良事件发生频率，其中部分不良事件可能存在药品以外的其他原因，例如基础疾病、其他药品或不相关原因。安全性特征总结：替朗妥昔单抗最常报告的不良反应为中性粒细胞减少症（49.1%）、血小板减少症（44.1%）、γ-谷氨酰转移酶升高（44.1%）、贫血（38.4%）、天门冬氨酸氨基转移酶升高（26.9%）、丙氨酸氨基转移酶升高（24.4%）、疲劳（23.7%）、外周水肿（23.3%）、恶心（22.9%）、血碱性磷酸酶升高（22.2%）、皮疹（20.4%）。最常见的重度不良反应（≥3级）为中性粒细胞减少症（31.5%）、血小板减少症（25.1%）、γ-谷氨酰转移酶升高（19.0%）和贫血（13.3%）。最常见的严重不良反应为感染性肺炎（3.9%）、血小板减少症（3.9%）、胸腔积液和发热性中性粒细胞减少症（各3.2%）、贫血、γ-谷氨酰转移酶升高和中性粒细胞减少症（各2.2%）、呼吸困难和腹痛（1.4%）、外周水肿和上呼吸道感染（各1.1%）。感染性肺炎是伴有死亡结局的不良反应（1.1%）。导致终止治疗的最常见不良反应为γ-谷氨酰转移酶升高（8.2%）、血小板减少症和外周水肿（各2.2%）、心包积液和胸腔积液（各1.4%）以及感染性肺炎（1.1%）。导致减量的最常见不良反应为γ-谷氨酰转移酶升高（3.9%）和血小板减少症（1.8%）。导致给药延迟的最常见不良反应为γ-谷氨酰转移酶升高（21.1%）、中性粒细胞减少症（15.8%）和血小板减少症（12.9%）。不良反应列表详见纸质说明书。特定不良反应的描述：渗出和水肿：接受本品治疗的患者发生过严重渗出和水肿。5.0%的患者发生了≥3级渗出和水肿。1.1%的患者发生了3级或4级心包积液。2.5%的患者发生了3级胸腔积液，各有1.1%的患者发生3级外周水肿和腹水，0.4%的患者发生3级外周肿胀。分别有2.2%、1.4%和1.4%的患者因外周水肿、心包积液和胸腔积液而终止治疗。发生≥3级渗出和水肿的患者的中位至发生时间为106天。骨髓抑制：本品治疗可能导致重度骨髓抑制。31.6%的患者发生了3级或4级中性粒细胞减少症，25.1%的患者发生了3级或4级血小板减少症，13.3%的患者发生了3级或4级贫血。3.2%的患者发生了发热性中性粒细胞减少症。分别有2.2%和0.4%的患者因血小板减少症和中性粒细胞减少症终止治疗。没有患者因贫血终止治疗。在发生3级或4级中性粒细胞减少症、血小板减少症和贫血的患者中，中位至发生时间分别为36天、17天和22天。3级或4级中性粒细胞减少症、血小板减少症和贫血的中位至恢复时间分别为8天、19天和31天。大多数≥3级血小板减少症发生在本品首次给药后2个月内。感染：接受本品治疗的患者发生过致死性和严重感染，包括机会性感染。14.4%的患者发生了≥3级感染，2.5%的患者发生了致死性感染。1.8%的患者因感染终止治疗。皮肤反应：接受本品治疗的患者发生过重度皮肤反应。3级皮肤反应的发生率为4.3%，包括光敏性反应和皮疹（各1.1%）。未发生过4级或5级皮肤反应。1.4%的患者因皮肤反应终止治疗（除1例患者外，其余所有患者均因1-2级皮肤反应终止治疗）。3级皮肤反应的中位至发生时间为58天。接受本品治疗的患者报告过严重皮肤反应。在本品的临床研究中，使用口服和外用皮质类固醇以及止痒药物治疗皮肤反应。肝功能检查：21.9%的患者发生了≥3级的肝功能检查异常，19.0%的患者发生了3级或4级γ-谷氨酰转移酶（GGT）升高。分别有21.1%、3.9%和8.2%的患者因GGT升高延迟给药、减量和终止治疗。2.2%的患者发生了3级丙氨酸氨基转移酶升高，1.4%的患者发生了血碱性磷酸酶升高，1.8%的患者发生了天门冬氨酸氨基转移酶升高。7.5%的患者发生了血胆红素升高，其中1.1%的患者发生了3级事件。境外上市后用药经验：在本品境外获批后的使用过程中，发现以下不良反应。由于这些反应是自发报告，其来源的人群规模不详，因此难以可靠地评估其发生率或确定其与药物暴露之间的因果关系。皮肤及皮下组织类疾病：毛细血管扩张症、水疱、水泡疹。

【禁忌】对活性成分或任何辅料过敏的患者禁用本品。

【注意事项】渗出和水肿：接受本品治疗的患者报告过严重渗出和水肿。应监测患者是否出现新发或恶化的渗出或水肿。若发生≥2级渗出或水肿，应暂停本品用药，直至毒性消退至≤1级（表1）。如果患者出现胸腔积液或心包积液症状（如新发或恶化的呼吸困难、胸痛和/或腹水，如腹部肿胀和腹胀），应考虑进行诊断性的影像检查。若发生渗出或水肿，应进行适当的医学管理。骨髓抑制：本品治疗可能导致严重或重度骨髓抑制，包括中性粒细胞减少症、血小板减少症和贫血。每次给药前应监测全血细胞计数。如有血细胞减少，可能需要更频繁的实验室监测和/或暂停、减量或停用本品。如适用，应考虑预防性给予粒细胞集落刺激因子。感染：接受本品治疗的患者报告过致死性和严重感染，包括机会性感染。最常见的≥3级感染是感染性肺炎。应监测患者任何新发或恶化的感染体征或症状。若发生3级或4级感染，应暂停本品用药直至感染消退至≤1级（表1）。光敏性反应和皮肤反应：接受本品治疗的患者报告过严重皮肤反应。在本品临床研究中，使用口服和外用皮质类固醇以及止痒药物治疗皮肤反应。应监测患者的新发或恶化皮肤反应，包括光敏性反应。若发生重度（3级）皮肤反应，应暂停本品用药直至皮肤反应消退。应建议患者尽量减少或避免直接（包括通过玻璃窗）暴露于自然或人工日光中。应建议患者穿防晒衣和/或使用防晒产品，以免皮肤暴露于日光中。如果发生皮肤反应或皮疹，应考虑咨询皮肤科医生。胚胎-胎儿毒性：妊娠期女性接受本品给药可能会对胚胎-胎儿造成伤害，因为本品含遗传毒性化合物（SG3199），可能对活跃分裂的细胞产生影响。应向妊娠期女性患者告知本品对胎儿的潜在风险。应告知具有生育能力的女性患者在接受本品治疗期间以及末次给药后10个月内采取有效的避孕措施。若男性患者的女性伴侣具有生育能力，应告知该男性患者在本品治疗期间和末次给药后7个月内采取有效的避孕措施。生育力：在非临床研究中，替朗妥昔单抗显示了睾丸毒性，因此可能损害男性生殖功能和生育力。应告知接受本品治疗的男性患者在开始治疗前考虑保存精子样本。

【药物相互作用】尚未开展临床药物相互作用研究。体外研究：细胞色素P450（CYP）酶：在临床相关未偶联SG3199浓度水平下，SG3199不会对CYP1A2、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1或CYP3A4/5产生抑制作用。转运系统：SG3199是P-糖蛋白（P-gp）底物，但不是乳腺癌耐药蛋白（BCRP）、有机阴离子转运多肽（OATP）1B1或有机阳离子转运蛋白（OCT）1的底物。在临床相关未偶联SG3199浓度水平下，SG3199不会对P-gp、BCRP、OATP1B1、OATP1B3、有机阴离子转运蛋白（OAT）1、OAT3、OCT2、OCT1、多种抗菌药外排转运蛋白（MATE）1、MATE2-K或胆盐外排泵（BSEP）产生抑制作用。

【孕妇及哺乳期妇女用药】避孕：在开始本品治疗之前，建议对具有生育能力的女性患者进行妊娠试验。告知具有生育能力的女性患者在治疗期间以及末次给药后10个月内采取有效的避孕措施。由于本品存在潜在遗传毒性，若男性患者的女性伴侣具有生育能力，应告知该男性患者在本品治疗期间以及末次给药后7个月内采取有效的避孕措施【参见药理毒理】。孕妇：根据本品的作用机制，妊娠期女性接受本品给药可能会对胚胎-胎儿造成伤害，因为本品含遗传毒性化合物（SG3199），可能对活跃分裂的细胞产生影响【参见临床药理以及药理毒理】。尚未获得本品用于妊娠期女性的数据，因此无法评价药物相关风险。未对本品开展任何动物生殖研究。应向妊娠期女性患者告知本品对胎儿的潜在风险。尚不清楚适用人群的重大出生缺陷和流产的背景风险率估计值。所有妊娠均存在出生缺陷、流产或其他不良结局的背景风险。每年全球有3%-6%的婴儿出生时有严重的出生缺陷。在美国一般人群中，临床确认的妊娠中估计重大出生缺陷和流产的背景风险率分别为2%-4%和15%-20%。在中国，出生缺陷每年约影响5.6%的新生儿。未对替朗妥昔单抗开展任何动物生殖或发育毒性研究。本品的细胞毒成分SG3199可交联DNA，具有遗传毒性，对快速分裂的细胞产生毒性，表明本品可能会导致胚胎毒性和致畸性。哺乳期妇女：尚无替朗妥昔单抗或SG3199是否存在于人乳汁中、对母乳喂养婴儿或乳汁生成的影响的数据。由于对母乳喂养婴儿可能会有严重不良反应，因此建议女性在本品治疗期间和末次给药后3个月内停止哺乳。生育力：根据动物研究结果，本品可能会损害男性生育能力。在12周停药期内观察到雄性食蟹猴中的不可逆反应【参见药理毒理】。因此，应建议接受本品治疗的男性患者在开始治疗前考虑保存精子样本。

【老年患者用药】在临床试验LOTIS-2中接受本品治疗的145例大B细胞淋巴瘤患者中，55%的患者年龄≥65岁，而14%的患者年龄≥75岁【参见临床试验】。这些老年患者和较年轻患者之间的安全性和有效性总体上未见差异。在临床试验OL-ADCT-402-001中接受本品治疗的64例中国大B细胞淋巴瘤患者中，37.5%的患者年龄≥65岁，而7.8%的患者年龄≥75岁【参见临床试验】。这些老年患者和较年轻患者之间的安全性和有效性总体上未见差异。

【药理毒理】药理作用：替朗妥昔单抗为靶向CD19的抗体偶联药物（ADC）。替朗妥昔单抗的单克隆IgG1κ抗体部分结合人CD19，CD19是一种在B细胞表面表达的跨膜蛋白。小分子部分SG3199是一种吡咯并苯并二氮杂卓（PBD）二聚体烷化剂。与CD19结合后，替朗妥昔单抗被内化，随后经酶切后裂解释放SG3199。释放出的SG3199与DNA小沟结合，形成具有高度细胞毒性的DNA链间交联，进而诱导细胞死亡。在淋巴瘤动物模型中，替朗妥昔单抗具有抗肿瘤活性。毒理研究：遗传毒性：SG3199体外人淋巴细胞微核试验和人淋巴细胞染色体畸变试验结果均为阳性，SG3199通过染色体断裂机制产生遗传毒性。这些结果与SG3199作为DNA共价交联剂的药理学效应一致。由于细胞毒性，Ames试验结果尚不明确。生殖毒性：尚未进行替朗妥昔单抗的生育力研究。重复给药毒性试验显示，食蟹猴静脉给予替朗妥昔单抗对雄性动物生殖功能和生育力具有潜在损伤。尚未进行替朗妥昔单抗的生殖和发育毒性研究。替朗妥昔单抗的细胞毒性成分SG3199共价交联DNA，具有基因毒性，并对快速分化的细胞具有毒性，提示其具有潜在的胚胎毒性和致畸性。食蟹猴静脉注射替朗妥昔单抗，以0.6mg/kg剂量每3周1次共2次，或以0.3mg/kg剂量[以AUC计，约为人最大推荐剂量（MRHD）0.15mg/kg的3倍]每3周1次共13周，观察到的生殖系统的不良影响包括睾丸和附睾重量降低和/或尺寸缩小、生精小管萎缩、生殖细胞变性和/或精子含量减少。以上变化经12周恢复后不可恢复。致癌性：尚未进行替朗妥昔单抗或SG3199的致癌性研究。其他：在动物试验中可见低发生率的由炎症介导的PBD相关毒性。食蟹猴重复给药毒性研究中，替朗妥昔单抗给药可导致炎性介导的潜在肺毒性和肾毒性。在食蟹猴中可见可恢复的肾毒性，包括肾脏重量增加和肾病伴变异性炎症和纤维化。在食蟹猴中还可见可能与光毒性相关的皮肤黑斑，经12周的恢复期后不可恢复。

【药物过量】应采用对症治疗和标准支持性治疗措施来管理任何观察到的毒性。

【药代动力学】第2周期及稳态时，按获批推荐剂量给药后的替朗妥昔单抗暴露量如说明书表3所示。替朗妥昔单抗稳态Cmax比第二次给药后的Cmax低39.0%，达到稳态的时间约为15周。分布：替朗妥昔单抗的几何平均分布容积（CV%）为7.14（22.9%）L。消除：替朗妥昔单抗的几何平均清除率（CV%）随时间下降，从单次给药后的0.34L/天（53.2%）下降至稳态时的0.26L/天（37.2%）。替朗妥昔单抗的平均（标准差）稳态半衰期为20.5（5.72）天。代谢：预计替朗妥昔单抗的单克隆抗体部分将通过分解代谢途径代谢为小肽。小分子细胞毒素SG3199在体外通过CYP3A4/5代谢。排泄：尚未在人体中对SG3199的主要排泄途径进行研究。基于动物模型（大鼠）中收集的数据，预期SG3199通过肾脏的排泄量极少。

【贮藏】置于原包装盒内，于2°C至8°C条件下避光冷藏运输和保存。超过药盒所示有效期后，请勿使用。请勿冷冻。请勿振摇。

【有效期】48个月

【生产厂家】意大利BSP Pharmaceuticals S.p.A.

【上市许可持有人】瑞士ADC Therapeutics SA

【批准文号】国药准字SJ20240046

【生产地址】意大利Via Appia Km 65,561, Latina Scalo, Latina 04013, ITALY

【药品本位码】86985382000018