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- 【警示】处方药须凭处方在药师指导下购买和使用！
- 【产品名称】氯马昔巴特口服溶液
- 【商品名/商标】
迈芮倍/Livmarli
- 【规格】30ml:285mg
- 【主要成份】活性成份：氯马昔巴特。化学名称：(4R,5R)-1-[[4-[[4-[3,3-二丁基-7-（二甲氨基）-2,3,4,5-四氢-4-羟基-1,1-二氧化-1-苯并硫杂庚英-5-基]苯氧基]甲基]苯基]甲基]-4-氮杂-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷氯化物。辅料：依地酸二钠、葡萄香精、丙二醇、纯化水和三氯蔗糖。
- 【性状】本品为无色至黄色的澄清溶液。
- 【功能主治/适应症】
迈芮倍氯马昔巴特口服溶液用于治疗3月龄及以上阿拉杰里综合征（Alagille Syndrome，ALGS）患者的胆汁淤积性瘙痒。
- 【用法用量】1、剂量：推荐剂量为380µg/kg每日一次，于每日第一餐前约30分钟服药。起始剂量为190µg/kg口服，每日一次；一周后如果可以耐受，剂量可增加至380µg/kg，每日一次。70kg以上患者的最大日剂量体积为每日3ml或28.5mg。按体重给药的指南参见表1（详见纸质说明书）。选择适当的口服给药器，按给药剂量要求给药。2、药物漏服：如果漏服一次药物，且处于常规服药时间后的12小时内，则尽快补服，并恢复原来的给药方案。如果漏服时间超过12小时，则可忽略该次给药，并恢复原给药方案。3、用法：对于服用胆汁酸结合树脂的患者，在给予本品至少4小时之前或4小时之后再给予胆汁酸结合树脂（参见【药物相互作用】）。4、管理不良事件的剂量调整：在开始使用本品治疗前，应确定肝功能指标变异的基线模式，以便于识别潜在的肝损伤迹象。在本品治疗期间监测肝功能（例如ALT[丙氨酸氨基转移酶]、AST[天门冬氨酸氨基转移酶]、TB[总胆红素]、DB[直接胆红素]和国际标准化比值[INR]）。如果在没有其他原因的情况下出现新的肝功能检查异常，则应中断本品治疗。一旦肝功能指标异常值恢复到基线值或稳定在新的基线值，可考虑以190µg/kg的剂量重新开始本品治疗，并在可耐受的情况下增加至380µg/kg。如果再次出现肝功能指标异常或观察到与临床肝炎相符的症状，应考虑永久停用本品（参见【注意事项】）。尚未在肝功能失代偿患者中开展本品临床研究。如果患者发生肝功能失代偿事件（例如静脉曲张破裂出血、腹水、肝性脑病），应永久停用本品。5、特殊人群用药：肝功能损害患者：本品的临床研究纳入了基线时肝功能受损的ALGS患者。尚未确定在ALGS伴有临床意义的门静脉高压患者和失代偿期肝硬化患者中的疗效和安全性（参见【临床试验】、【用法用量】以及【注意事项】）。
- 【不良反应】临床试验经验：由于临床试验是在各种不同的条件下进行的，在某一药物的临床试验中观察到的不良反应发生率不能直接与在另一药物的临床试验中观察到的发生率相比较，并且也不能反映在医疗实践中观察到的不良反应发生率。在ALGS临床开发项目（包括5项临床研究，含86名患者）中，患者接受的本品剂量高达760µg/kg/天，中位暴露持续时间为32.3个月（范围：0.03-60.9个月）。在临床试验1中，本品治疗18周后进行了为期4周的安慰剂对照研究。在2项包括长期开放扩展期的支持性研究中，仅进行了13周的安慰剂对照治疗，评价的剂量低于380µg/kg/天。开发项目中本品大多数暴露发生在开放性扩展期中没有安慰剂对照的情况下。表2（详见纸质说明书）列出了接受本品治疗的ALGS患者最常见的不良反应（≥5%）。5名（6%）患者因腹泻、腹痛或呕吐而中断治疗或降低剂量。肝功能检查异常：转氨酶升高：在对服用本品的ALGS（N=86）患者进行的汇总分析中，观察到肝转氨酶（ALT）升高。7名（8.1%）患者因ALT升高而停用本品。3名（3.5%）患者因ALT升高而降低了本品的剂量或中断给药。在大多数情况下，本品停药或剂量调整后，转氨酶异常升高消退或改善。在部分病例中，本品剂量维持不变，异常升高也出现消退或改善。在接受本品治疗的患者中，有24%的患者ALT升高至基线的3倍以上，而在2%的患者中，ALT升高至基线的5倍以上；有14%的患者AST升高至基线的3倍以上，而1名患者的AST升高至基线的5倍以上。转氨酶升高不伴有临床症状、胆红素升高或其他实验室异常。胆红素升高：汇总分析中有4名（4.6%）患者的胆红素升高超过基线，其中2名基线时就有胆红素升高的患者停用本品。
- 【禁忌】对本品中任何成份过敏者禁用。
- 【注意事项】1、首次开瓶以后，储存在25℃以下。药瓶开封后，应在60日内使用完毕。首次开封后60日，丢弃所有剩余的药物。2、请置于儿童触及范围之外。3、肝功能检查异常：纳入临床试验1的患者在基线时肝功能检查异常。在临床试验1中，相对于基线值，观察到治疗后出现的肝功能指标升高或恶化。大多数异常包括ALT、AST或T/DB升高。在临床试验1中，1名患者（基线时TB升高）在28周后由于TB较基线升高而停用本品。在临床试验1的长期开放扩展期内，4名患者因ALT升高导致对本品剂量调整（n=1）、剂量中断（n=2）或永久停药（n=2）（参见【不良反应】）。应进行肝功能检查获得基线水平，并在治疗期间进行监测。如果在没有其他原因的情况下发生异常，可以考虑减少剂量或中断治疗。对于持续性或反复肝功能异常，应考虑终止给药。未在ALGS肝硬化患者中评价本品的使用。在本品治疗期间监测患者的肝功能指标升高以及与肝脏相关的不良反应进程。对于持续性或反复肝功能异常的患者，权衡继续使用本品的潜在风险与治疗获益。如果患者进展为门静脉高压或发生肝功能失代偿事件，应永久停用本品。4、胃肠道不良反应：据报道，腹泻、腹痛和呕吐为本品治疗的最常见的不良反应（参见【不良反应】）。3名患者（3%）发生呕吐被认为是严重不良事件，并采取了住院或静脉输液治疗措施。如果发生腹泻、腹痛和/或呕吐，且未发现其他病因，应考虑减少本品剂量或中断给药。对于腹泻或呕吐，应监测脱水情况并及时治疗。如果患者出现持续性腹泻或腹泻伴有便血、呕吐、需要治疗的脱水或发烧等体征和症状，应考虑中断本品给药。当腹泻、腹痛和/或呕吐消失时，以190µg/kg/天的剂量重新开始本品治疗，并在患者可耐受的情况下增加剂量。如果再次用药后出现这些不良反应，则考虑终止本品治疗。5、脂溶性维生素（FSV）缺乏：脂溶性维生素（FSV）包括维生素A、D、E和K（使用INR水平测量）。ALGS患者在基线时可能存在FSV缺乏。本品可能会影响脂溶性维生素的吸收。在临床试验1中，有3名（10%）患者在48周的治疗期间报告治疗后出现的FSV缺乏。在开始本品治疗前获得基线FSV水平，并在治疗期间监测血清FSV以及任何临床表现。如果确诊为FSV缺乏，应及时补充FSV。如果已补充足量的FSV，但FSV缺乏持续存在或加重，应考虑停用本品。
- 【药物相互作用】1.其他药物对本品的影响：胆汁酸结合树脂：胆汁酸结合树脂可能与肠道中的氯马昔巴特结合。在给予本品至少4小时之前或4小时之后再给予胆汁酸结合树脂（例如考来烯胺、考来维仑或考来替泊）。2.迈芮倍氯马昔巴特口服溶液对其他药物的影响：OATP2B1底物：基于体外研究，氯马昔巴特是一种OATP2B1抑制剂。不能排除胃肠道中OATP2B1抑制剂会引起OATP2B1底物（例如他汀类药物）的口服吸收减少。可考虑根据需要监测OATP2B1底物（例如他汀类药物）的药物作用（参见【临床药理】）。
- 【孕妇及哺乳期妇女用药】妊娠：因为口服给药后全身吸收较少，孕妇服用本品推荐的临床剂量，预计不会导致可测量的胎儿暴露（参见【临床药理】）。本品可能会抑制脂溶性维生素的吸收。监测FSV是否缺乏并根据需要进行补充。妊娠期间可能需要额外补充FSV（参见【注意事项】）。哺乳：本品口服后吸收较少，在推荐剂量下，预计母乳喂养不会导致婴儿暴露于本品（参见【临床药理】）。目前还没有关于人母乳中本品是否可测得、其对母乳喂养婴儿的影响或其对乳汁生成影响的数据。ALGS患者可能患有FSV缺乏，这是其疾病的一部分。本品可能会减少脂溶性维生素的吸收（参见【注意事项】）。哺乳期间应监测FSV水平，如果观察到FSV缺乏，应补充FSV摄入量。应综合考虑母乳喂养对婴儿发育及健康的获益、母亲对本品的需求，以及本品或母亲基础疾病对母乳喂养婴儿的任何潜在不良影响。
- 【老年患者用药】迈芮倍氯马昔巴特口服溶液在65岁及以上的成年患者中治疗ALGS相关瘙痒的安全性和有效性尚未确定。
- 【儿童用药】本品治疗儿童ALGS患者胆汁淤积性瘙痒的安全性和有效性已在一项针对1至15岁患者（N=31）的研究中得到证实，该研究包括18周开放性治疗期、4周安慰剂对照随机撤药期和随后的26周开放性治疗期。从4项21岁以下患者（N=55）的研究中获得了其他安全性信息（参见【不良反应】和【临床试验】）。本品在1岁以下患者中用药的安全性和有效性尚未确定。
- 【药理毒理】药理作用：氯马昔巴特是回肠胆汁酸转运蛋白（IBAT）的可逆抑制剂，可减少回肠末端对胆汁酸（主要是盐形式）的重吸收。瘙痒是ALGS患者的常见症状，其病理生理机制尚不完全清楚。尽管氯马昔巴特改善ALGS患者瘙痒的完整机制尚不清楚，但正如所观察到的血清胆汁酸减少一样，它可能涉及对IBAT的抑制作用，从而导致胆盐的再摄取减少。毒理研究：遗传毒性：氯马昔巴特Ames试验、染色体畸变试验和小鼠微核试验结果均为阴性。生殖毒性：大鼠经口给予氯马昔巴特，剂量高至750（雄性）或2000（雌性）mg/kg/天，未见对生育力的影响。妊娠大鼠于器官发生期经口给予氯马昔巴特至1000mg/kg/天[基于AUC（血浆浓度-时间曲线下面积），约为最大推荐剂量的3300至12000倍]或妊娠兔于器官发生期经口给予氯马昔巴特至250mg/kg/天[基于AUC，约为最大推荐剂量的1200至4700倍]，未见对胚胎胎仔发育的影响。围产期毒性试验中，雌性大鼠于器官发生期至哺乳期经口给予氯马昔巴特，剂量高至750mg/kg/天，未见对产后发育的影响。基于AUC，最高试验剂量下氯马昔巴特的母体系统暴露量约为最大推荐剂量的2500至9400倍。致癌性：TgRasH2小鼠连续26周经口给予氯马昔巴特，剂量高至25（雄性）或75（雌性）mg/kg/天，未见药物相关的肿瘤发生。
- 【药物过量】在健康成人中单次给予了高达500mg（约为推荐剂量的18倍）的氯马昔巴特，与较低剂量相比，该剂量可耐受，且不良反应未明显增加。如果发生用药过量，应停用本品，监测患者的任何体征和症状，并在需要时采取一般支持性措施。本品含有丙二醇（364.5mg/ml）作为辅料。通常认为丙二醇口服剂量在50mg/kg/天（1月龄至＜5岁）和500mg/kg/天（≥5岁）以内是安全的。丙二醇用药过量可能表现为高渗透压、中枢神经系统、心血管和/或呼吸系统影响，并可能随着丙二醇的清除而缓解。
- 【药代动力学】由于氯马昔巴特的全身吸收较少，因此无法可靠地计算推荐剂量下的药代动力学参数。在大多数血浆样品中，儿童ALGS患者的氯马昔巴特血药浓度低于定量限度（0.25ng/ml）。在临床试验1中，接受本品380µg/kg（每日一次）治疗后儿童ALGS患者中氯马昔巴特最高血药浓度为5.93ng/ml。在健康成年人中以1mg至500mg的剂量单次口服氯马昔巴特后，剂量小于20mg时，氯马昔巴特的血浆浓度低于定量限度（0.25ng/ml），并且无法可靠地估计PK参数。空腹状态下单次给药30mg后，中位Tmax为0.75小时，平均（SD）Cmax和AUClast分别为1.65（1.10）ng/ml和3.43（2.13）ng·h/ml。吸收：在推荐剂量下单次或多次给药后，氯马昔巴特吸收极少，血浆浓度通常低于定量限度（0.25ng/ml）。在空腹状态下，单次口服30、45和100mg氯马昔巴特液体制剂后，当剂量增加3.3倍（从30mg增加到100mg），AUClast和Cmax剂量依赖式地分别增加4.6倍和2.4倍。在健康成年人中以高达100mg的剂量（每日一次）重复口服氯马昔巴特后，未观察到氯马昔巴特的蓄积。食物效应：在进食高脂餐的同时单次口服氯马昔巴特，会降低吸收的速率和程度。相对于空腹状态下口服30mg，餐后状态下氯马昔巴特的AUC和Cmax数值降低64.8%至85.8%。食物对氯马昔巴特全身暴露变化的影响没有临床意义（参见【用法用量】）。分布：氯马昔巴特在体外与人血浆蛋白的结合率较高（91%）。清除：健康成人单次口服30mg氯马昔巴特后，平均半衰期（t1/2）为1.6小时。代谢：在血浆中未检测到氯马昔巴特代谢物。口服[14C]氯马昔巴特后，发现了3种微量代谢物，占氯马昔巴特相关粪便放射性总量的＜3%。排泄：粪便排泄是主要清除途径。单次口服5mg14C-氯马昔巴特后，粪便中排泄73%，尿中排泄0.066%。94%的粪便排泄为氯马昔巴特原型。特殊人群：肾功能损害患者：尚未研究肾功能损害患者（包括终末期肾脏疾病[ESRD]或接受血液透析的患者）中氯马昔巴特的药代动力学。
- 【贮藏】避光，不超过25℃密封保存。
- 【有效期】24个月。
- 【生产厂家】加拿大Halo Pharmaceutical Canada Inc.
- 【药品上市许可持有人】北海康成(上海)生物科技有限公司
- 【批准文号】国药准字HJ20230061
- 【生产地址】加拿大17800 Lapointe Street, Mirabel, Quebec J7J0W8 CANADA
- 【药品本位码】86984793000013
粤公网安备 44190002000244号