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- 【警示】处方药须凭处方在药师指导下购买和使用！
- 【产品名称】盐酸格拉司琼注射液
- 【商品名/商标】
倍特/巴泰
- 【规格】3ml:3mg*5支
- 【主要成份】本品主要成份为盐酸格拉司琼。辅料：氯化钠、枸橼酸、氢氧化钠、注射用水。
- 【性状】本品为无色或几乎无色的澄明液体。
- 【功能主治/适应症】
本品适用于预防或治疗因化疗和放疗引起的恶心和呕吐；预防和治疗术后恶心和呕吐。
- 【用法用量】本品不应与其他药物混合使用。本品应在配制24小时内使用。1.化疗和放疗：本品仅用于静脉给药。成人将本品3mg用注射液稀释至15ml作静脉推注，时间不少于30秒，或用20～50ml注射液稀释后作静脉点滴，时间不少于5分钟。1)预防：临床试验证明，大部分患者一次使用本品3mg，可在24小时内预防恶心和呕吐的发生。24小时内最多允许2次追加给药，每次3mg。曾有患者在1个疗程内连续使用本品5天，每天3mg。应用本品预防恶心和呕吐需在化疗或放疗开始前使用。2)治疗：本品治疗用量与预防用量相同，追加给药间隔应至少10分钟。每日最大用量：24小时内可最多给药3次，每次3mg，即每日最大用量应不超过9mg。与地塞米松合用，可以提高本品的疗效。儿童：1)预防：单剂量静脉给药，按40μg/kg体重(最大用量为3mg)的用量，用10～30ml注射液将本品稀释，注射时间应不少于5分钟。给药应在化疗前完成。2)治疗：治疗用量与预防用量相同。24小时内可追加给药一次，按40μg/kg体重(最大用量3mg)的用量，两次给药间隔应大于10分钟。目前尚无用本品预防及治疗儿童放疗引起恶心、呕吐的临床经验，因此儿童放疗引起恶心和呕吐不推荐使用本品。肝肾功能不全者对肝肾功能不全的患者无特别禁忌。用法：成人：制备3mg剂量，从安瓿中抽取3ml的液体，用0.9%氯化钠注射液稀释至15ml用于静脉推注，或将其稀释于20～50ml的下列溶液中用于静脉点滴：0.9%氯化钠注射液；5%葡萄糖注射液。儿童：按40μg/kg的用量抽取安瓿内适当体积的液体，随后用注射液(同成人)稀释至总体积10～30ml。2.手术后恶心和呕吐：成人：1)预防：单次给药，取本品1mg稀释至5ml，静脉缓推(至少30秒)。给药需在麻醉诱导前完成。2)治疗：治疗术后恶心和呕吐，单次给药，将1mg本品稀释至5ml，静脉缓推(至少30秒)。最大用量及疗程：每日两次，每次1mg。用法1)成人：制备1mg的剂量，从安瓿内抽取1ml的液体，用0.9%氯化钠注射液稀释至5ml，不能用其他溶液配制。2)儿童：目前尚无用本品预防及治疗儿童术后恶心、呕吐的临床经验，因此儿童术后恶心和呕吐不推荐使用本品。3)肾功能不全者：用法同成人。4)肝功能不全者：用法同成人。
- 【不良反应】已有使用盐酸格拉司琼时出现QT延长的报告(参见[注意事项])。临床试验中的不良反应：由于临床试验在各种不同的条件下完成，故在药物临床试验中观察到的不良反应率不能直接与其他药物在临床试验中的发生率进行比较，且未必能反映在患者中观察到的发生率。化疗引起的恶心和呕吐国外文献数据表明，在对照临床试验或患者的常规治疗期间报道了以下不良反应。百分比数值仅基于临床试验经验列出。表1给出了在单日化疗试验中接受盐酸格拉司琼注射液的患者最常报告的两种不良反应(≥3%)的发生率比较。这些患者在盐酸格拉司琼注射液给药后24小时内接受化疗(主要是顺铂)和静脉输液。通常在本品给药后7天内记录反应。表1临床试验中发生的主要不良反应-单日化疗：发生不良反应的患者百分比：盐酸格拉司琼注射液40μg/kg(n=1,268)--头痛14%、便秘3%；对照药1(n=422)--头痛6%、便秘3%；1甲氧氯普胺/地塞米松和吩噻嗪/地塞米松。临床试验中报告的其他不良事件是虚弱、嗜睡和腹泻。在致吐性癌症疗法的单日和多日临床试验中，接受盐酸格拉司琼注射液(2至160μg/kg)的3,000多例患者发生的除表1中列出的那些不良反应之外的不良事件；归因于盐酸格拉司琼的很多事件尚不确定。肝脏：在对照试验(主要采用顺铂方案)中，给予盐酸格拉司琼注射液后AST和ALT升高(＞正常上限的2倍)的发生率分别为2.8%和3.3%。这些发生率与对照药的发生率没有显著差异(AST：2.1%；ALT：2.4%)。心血管：高血压(2%)；低血压、心律失常(如窦性心动过缓、心房颤动、不同程度的A-V阻滞)、心室异位(包括非持续性心动过速和心电图异常)较少见。中枢神经系统：少于2%的患者出现躁动、焦虑、中枢神经系统刺激和失眠。很少发生锥体外系综合征，仅在与该综合征相关的其他药物存在的情况下发生。超敏反应：已有超敏反应的罕见病例的报告，有时是严重的(例如过敏反应、气短、低血压、荨麻疹)。其他：发烧(3%)，味觉障碍(2%)，皮疹(1%)。在多日对照研究中，接受盐酸格拉司琼注射液的患者(8.6%)出现发热的发生率高于对照药物(3.4%，P＜0.014)，后者通常包括地塞米松。放疗引起的恶心和呕吐：总体而言，根据放射性治疗前或治疗期间接受盐酸格拉司琼注射液的文献报道中，临床试验中发生的不良反应类型与上述“化疗引起的恶心和呕吐”基本致但发生频率可能有所不同。常见的不良反应包括头痛，便秘、腹泻、头晕、关节痛、焦虑、胃肠胀气、胃灼热和皮肤烧灼感/潮红等。术后恶心和呕吐：国外文献数据表明，在对照临床试验期间，接受1mg盐酸格拉司琼注射液的成人患者中有≥2%报告了表2中列出的不良反应。表2在治疗术后恶心和呕吐的对照临床试验中发生的不良反应(接受1mg盐酸格拉司琼注射液的成人中有≥2%报告的不良反应)：发生不良反应的患者百分比：详见纸质说明书，临床试验中报告的其他不良事件包括便秘、贫血、失眠、心动过缓、白细胞增多、焦虑、低血压、感染、高血压和尿路感染。在日本进行的一项临床研究中，不良事件的类型与上面表2中报告的显著不同。在日本研究中，≥2%的患者发生且接受盐酸格拉司琼注射液1mg较安慰剂更常见的不良事件为：发热(50%～56%)、痰液增多(1.7%～2.7%)、皮炎(0%～2.7%)。上市后不良反应：下列不良反应是在盐酸格拉司琼的上市后应用中发现的。由于这些不良反应的报告人群规模不确定，且为患者的自发报告，因此难以可靠地估计这些不良反应的发生率或确定与盐酸格拉司琼暴露量之间的因果关系。已有使用本品时出现QT延长的报告(参见[注意事项])。
- 【禁忌】对格拉司琼或有关物质过敏者禁用。
- 【注意事项】胃或肠道蠕动：本品不是一种会刺激胃或肠道蠕动的药物。不应使用本品代替鼻胃管吸引。腹部手术后或化疗、放疗引起恶心和呕吐的患者使用本品可能会掩盖进行性肠梗阻和胃扩张。心血管事件：尚未进行充分的QT评估，但已有使用盐酸格拉司琼注射液时出现QT延长的报告。因此，先前存在心律失常或心脏传导障碍的患者应慎用本品，因为这可能会产生临床后果。患有心脏病、接受心脏毒性化疗、伴有电解质异常和/或正在服用能延长QT间期的伴随药物的患者发生风险的几率更高。超敏反应：已知对其他选择性5-羟色胺3(5-HT3)受体拮抗剂过敏的患者使用本品也可能会出现超敏反应(例如过敏反应、气短、低血压、荨麻疹)。5-羟色胺综合征：已有使用5-HT3受体拮抗剂发生5-羟色胺综合征的报告。与5-羟色胺类药物(例如，选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)、5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)、单胺氧化酶抑制剂、米氮平、芬太尼、锂、曲马多和静脉注射亚甲蓝)合用时报告的最多。上述报告的某些病例可致命。也有单独过量使用另一种5-HT3受体拮抗剂时发生5-羟色胺综合征的报告。与5-HT3受体拮抗剂使用相关的5-羟色胺综合征的大多数报告发生在麻醉后监护室或输液中心。与5-羟色胺综合征相关的症状可能包括以下体征和症状：精神状态改变(例如躁动、幻觉、谵妄和昏迷)、自主神经功能紊乱(例如心动过速、血压不稳定、晕眩、发汗、潮红和高热)、神经肌肉症状(例如震颤、强直、肌阵挛、反射亢进和不协调)、癫痫发作和/或胃肠道症状(例如恶心、呕吐和腹泻)。应监测患者是否出现5-羟色胺综合征，特别是本品与其他5-羟色胺类药物合用时。如果出现5-羟色胺综合征的症状，应停药并开始支持治疗。应告知患者发生5-羟色胺综合征的风险增加，特别是本品与其他5-羟色胺类药物合用时(参见[药物相互作用])。
- 【药物相互作用】国外文献数据表明，格拉司琼在体外不诱导或抑制细胞色素P-450药物代谢酶系统。目前尚无明确的药物-药物相互作用研究，以考察格拉司琼与其他药物的药代动力学或药效学相互作用；但是，在人类中，格拉司琼与代表苯二氮卓类药物、抗精神病药和抗溃疡药物的药物同服是安全的，这些药物通常用做止吐治疗。格拉司琼也不会与致吐性癌症化疗发生相互作用。由于格拉司琼经肝细胞色素P-450药物代谢酶代谢，故这些酶的诱导剂或抑制剂可能会改变格拉司琼的清除率，从而改变其半衰期。尚未在麻醉患者中进行过专门的相互作用研究。此外，在体外，盐酸格拉司琼不会改变细胞色素P-450亚家族3A4(参与某些主要麻醉镇痛剂的代谢)的活性。在体外人微粒体研究中，酮康唑能抑制盐酸格拉司琼的环氧化。但是，格拉司琼与酮康唑的体内药代动力学相互作用的临床意义尚不清楚。在人体药代动力学研究中，用苯巴比妥进行肝酶诱导导致静脉注射盐酸格拉司琼的总血浆清除率增加25%。尚未明确这一变化的临床意义。已有使用盐酸格拉司琼时出现QT延长的报告。同时接受已知能延长QT间期和/或致心律失常的药物治疗的患者使用盐酸格拉司琼可能会产生临床后果。5-HT3受体拮抗剂和其他5-羟色胺类药物(包括选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)和5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRIs)合用后，发生了5-羟色胺综合征(包括精神状态改变、自主神经不稳定和神经肌肉症状)(参见[注意事项])。
- 【孕妇及哺乳期妇女用药】1.尚未在妊娠期妇女中开展充分且有严格对照的研究。由于动物繁殖研究不一定能预测人类的反应，故只有在确实需要时，才能在妊娠期间使用本品。(参见[药理毒理])2.尚不清楚格拉司琼是否经人乳汁分泌。由于许多药物可经人乳汁分泌，故哺乳期妇女应慎用本品。
- 【老年患者用药】国外文献数据表明，在化疗和放疗临床试验期间，不同年龄患者的安全性和有效性相似。国外文献数据表明，在术后恶心和呕吐的临床试验中，盐酸格拉司琼注射液的临床研究未纳入足够数量的65岁及以上的受试者，故无法确定这些受试者的反应是否与年轻受试者不同。其他报道的临床经验尚未发现老年患者和年轻患者之间的反应差异。
- 【儿童用药】化疗引起的恶心和呕吐：在2至16岁儿童患者中使用盐酸格拉司琼注射液治疗化疗引起的的恶心和呕吐的内容参见[用量用法]。本品在2岁以下儿童患者中的安全性和有效性尚未确定。术后恶心和呕吐：在儿童患者中使用盐酸格拉司琼注射液预防术后恶心和呕吐(PONV)的安全性和有效性尚未确定。国外文献数据表明，一项儿童患者的临床试验对使用格拉司琼预防PONV进行了评估。由于在本试验中缺乏疗效却观察到QT延长，因此不推荐儿童患者使用格拉司琼预防PONV。该试验是一项前瞻性、多中心、随机、双盲、平行组试验，其中评估了157例2至16岁的儿童，他们需要接受扁桃体切除术或腺样体扁桃体切除术的择期手术。该试验旨在评估两种剂量水平(20μg/kg和40μg/kg)的静脉注射格拉司琼以预防PONV，无活性对照药或安慰剂，主要终点是在手术后24小时内恶心和呕吐症状得到完全控制(定义为无恶心、呕吐/干呕症状或未使用解救药物)。由于缺乏剂量反应，因此未能确定有效性。该试验还包括在给药前和麻醉诱导后进行的标准12导联ECG。在给予格拉司琼之后并且在麻醉逆转之前，手术结束时重复ECG。在两种剂量水平下均观察到QT延长。在该试验中，有5例患者的QTcF增加≥60msec。此外，有两例患者的QTcF≥500msec。关于QTcF延长的解读，受多种因素影响，包括使用伴随药物和缺乏安慰剂或活性对照。尚未在成人中进行全面的QT试验。研究中发生的其他不良事件包括：呕吐(5%-8%)、术后出血(3%-5%)和脱水(0%-5%)。尚未在2岁以下儿童患者中进行过研究。
- 【药理毒理】药理作用：格拉司琼是一种5-HT3受体的选择性拮抗剂，对其他5-羟色胺受体(包括5-HT1、5-HT1A、5-HT1B/C、5-HT2)、α1-、α2-及β-肾上腺素受体、多巴胺-D2、组胺-H1、苯二氮卓、印防己毒素或阿片受体几乎没有或没有亲和力。5-HT3型的5-羟色胺受体位于外周迷走神经末梢和中枢极后区化学感受器触发区。在化疗或放疗引起呕吐期间，粘膜肠嗜铬细胞会释放5-羟色胺，进而刺激5-HT3受体，这种刺激引起迷走神经传入放电，可能引起呕吐反应。动物研究表明，格拉司琼与5-HT3受体结合能够阻断5-羟色胺刺激，继而阻断给予催吐剂如顺铂引起的呕吐。在雪貂动物模型中，单次给予格拉司琼注射液可防止因高剂量顺铂引起的呕吐或在5至30秒内阻止呕吐。毒理研究：遗传毒性：Ames试验、小鼠淋巴瘤细胞正向突变试验、小鼠体内微核试验及体内、外大鼠肝细胞UDS试验的结果均未见格拉司琼的致突变作用。然而，格拉司琼在HeLa细胞体外试验中引起UDS明显增加，在体外人淋巴细胞染色体畸变试验中，引起多倍体细胞的发生率明显增加。生殖毒性：格拉司琼皮下给药剂量达6mg/kg/天(36mg/m2/天，以体表面积计，为人推荐剂量的97倍)时，对雌、雄大鼠生育力和生殖行为未见影响。妊娠大鼠和兔静脉给予格拉司琼，剂量分别为9mg/kg/天(54mg/m2/天，以体表面积计，为人推荐剂量的146倍)及3mg/kg/天(35.4mg/m2/天，以体表面积计，为人推荐剂量的96倍)时，对动物生育力和胎仔发育均未见影响。致癌性：在两年致癌试验中，大鼠经口给予格拉司琼1、5、50mg/kg(6、30、300mg/m2/天)，50mg/kg组在第59周时因毒性反应而将剂量降至25mg/kg，以体表面积计，上述剂量为50公斤体重、中等身材的人(体表面积为1.46m2)临床推荐剂量(0.37mg/m2，静脉注射)的16、81、405倍。结果显示，5mg/kg/天(30mg/m2/天，以体表面积算计，为人推荐剂量的81倍)及以上组雄性大鼠和25mg/kg/天(150mg/m2/天，以体表面积算计，为人推荐剂量的405倍)组雌性大鼠的肝细胞癌和腺瘤的发生率显著增加，而1mg/kg/天(6mg/m2/天，以体表面积算计，为人推荐剂量的16倍)组雄性大鼠和5mg/kg(30mg/m2/天，以体表面积算计，为人推荐剂量的81倍)组雌性大鼠的肝肿瘤发生率未见增加。在12个月经口给药毒性试验中，给予格拉司琼100mg/kg/天(60mg/m2，以体表面积计，为人推荐剂量的1622倍)的雌、雄大鼠均发生肝细胞腺瘤，而空白对照组未出现。在小鼠两年致癌性试验中，格拉司琼未引起肿瘤发生率有统计学意义的显著增加，但该试验尚未得出最后结论。因为在大鼠致癌性研究中出现肿瘤，故格拉司琼只应在说明书中推荐的剂量下和适应症范围内应用。
- 【药物过量】对于本品中毒尚无特殊解毒药，过量时需对症治疗。曾有报道一病人接受过38.5mg盐酸格拉司琼静脉治疗，除轻微头痛外并未观察到其它后遗症症状。
- 【药代动力学】化疗或放疗引起的恶心和呕吐：分布：本品在体内分布广泛，其平均分布容积约为3升/公斤；血浆蛋白结合率约为65%。代谢：药物在体内转化途径包括N-去烷基化及芳香环氧化后再被结合。清除：主要通过在肝脏代谢而清除药物。12%的原形药物及47%代谢产物从尿中排出，其余以代谢物的形式从粪便排出。血浆平均半衰期约为9小时，但个体差异较大。特殊人群：性别：在这些研究中观察到个体间和个体内变异性较高。男性和女性之间的平均AUC没有差异，但男性的Cmax通常较高。老年人群：单次静脉给药的老年志愿者(平均年龄为71岁)的药代动力学参数范围通常与年轻健康志愿者相似；老年患者的清除率平均值下降，半衰期延长。儿童患者：在一项儿童癌症患者(2至16岁)的药代动力学研究中，单次静脉给药后，分布容积和总清除率随年龄增加而增加。未观察到血浆浓度峰值或终末期血浆半衰期与年龄的关系。当按体重对分布容积和总清除率进行校正时，格拉司琼在儿童和成人癌症患者中的药代动力学相似。肾功能衰竭患者：严重肾功能衰竭患者接受单次静脉给药后，格拉司琼的总清除率不受影响。肝功能受损患者：因肿瘤性肝脏受累引起的肝功能受损患者的药代动力学研究表明，与无肝功能受损患者相比，总清除率约减半。鉴于患者的药代动力学参数的差异较大，肝功能受损患者无需调整剂量。术后恶心和呕吐：格拉司琼在接受手术的患者与接受化疗的癌症患者中的药代动力学相似。
- 【贮藏】遮光，密闭，不超过30℃保存，避免冷冻。
- 【有效期】24个月。
- 【生产厂家】成都倍特药业股份有限公司
- 【药品上市许可持有人】成都倍特药业股份有限公司
- 【批准文号】国药准字H20057648
- 【生产地址】成都市双流西南航空港经济开发区空港四路1166号
- 【药品本位码】86902210002136
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