- 【警示】处方药须凭处方在药师指导下购买和使用！
- 【产品名称】吗替麦考酚酯干混悬剂
- 【规格】34.98g(规格待定)
- 【主要成份】本品活性成份为吗替麦考酚酯。辅料:山梨醇、胶态二氧化硅、大豆磷脂(供注射用)、羟苯甲酯、蔗糖、麦芽糊精、阿司帕坦、阿拉伯胶、黄原胶、磷酸钙(Ca，(POs)?OH)、枸橼酸钠、无水枸橼酸、杂果粉末香精。
- 【性状】本品内容物为白色或类白色粉末或颗粒。
- 【功能主治/适应症】
本品与皮质类固醇以及环孢素或他克莫司同时应用，适用于治疗：•接受同种异体肾脏移植的患者中预防器官的排斥反应。•接受同种异体肝脏移植的患者中预防器官的排斥反应。本品适用于Ⅲ-Ⅴ型成人狼疮性肾炎患者的诱导期治疗和维持期治疗。
- 【用法用量】对于和本品同时使用的皮质类固醇及环孢素或他克莫司，请参阅相应的完整处方信息。肾脏移植：成人:对肾移植受者，推荐口服剂量为每次1g，每日2次(日剂量为2g)。虽然在临床试验中用过每次1.5g，每日2次(日剂量3g)，且是安全和有效的，但在肾脏移植中并没有效果上的优势。每天接受2g本品的患者在总的安全性上比接受3g的患者要好。肝脏移植：成人肝脏移植受者推荐口服剂量为每次0.5-1g，每日2次(日剂量1-2g)。在肾脏或肝脏移植后应尽早开始口服本品治疗。食物对麦考酚酸(MPA)AUC无影响，但使MPACmax，下降40%。因此推荐本品空腹服用。但是对稳定的肾脏移植受者，如果需要本品可以和食物同服。狼疮性肾炎患者：诱导期治疗：成人推荐剂量为每日1.5-2g，分两次口服给药。本品通常应与皮质类固醇联合使用。维持期治疗：成人推荐剂量为每日0.5-1.5g，分两次口服给药。剂量调整：肝损害患者：不建议对伴有严重肝实质病变的肾脏移植受者调整剂量。但是，其他原因的肝脏疾病是否需要做剂量调整不清楚(见[药理毒理]和[临床药理])。对伴有严重肝实质病变的狼疮性肾炎患者尚无数据。肾损害患者：对于有重度慢性肾脏损害(肾小球滤过率小于25ml/min/1.73m²)的肾移植受者，在渡过了术后早期后，或者对急性或难治性排斥反应进行治疗后，应避免使用大于每次1g，每日2次的剂量。肾移植后移植物功能延迟恢复的患者，无需调整剂量，但这些患者需要严密观察。(见[临床药理])。未获得重度肾损害的肝脏移植受者的数据。如果潜在的益处大于潜在的危害，重度慢性肾脏损害的患者同时接受肝脏移植后可以使用本品。目前对于GFR＜30mL/min的狼疮性肾炎患者的数据尚不充分，如需使用本品，建议进行治疗药物浓度监测。出现中性粒细胞减少症的患者：如果出现中性粒细胞减少(绝对中性粒细胞计数＜1.3×10/μL)，本品应暂停或减量，进行相应的诊断性检查和适当的治疗(见[注意事项]和[不良反应])。老年患者：合适的肾脏移植受者推荐剂量为每次1g，每日2次，肝脏移植受者为每次0.5-1g，每日2次(见[老年用药])。狼疮肾炎老年患者使用本品的数据尚不充分，暂无推荐剂量。用药说明(吗替麦考酚酯干混悬剂的配制和储存)：已经证明吗替麦考酚酯具有致畸性作用，避免吸入或者直接接触皮肤或粘膜。配制时建议佩戴口罩和手套，如果发生接触，用肥皂和清水彻底清洗，并用清水冲洗眼睛。制备混悬液：轻敲密闭瓶子数次，使粉末松开；打开瓶盖，用60ml注射器量取47ml水，加入到瓶子中，拧紧瓶盖，振摇混合约1分钟，再用60ml注射器量取47ml水，加入到瓶子中，拧紧瓶盖，振摇混合约1分钟，得到200mg/mL吗替麦考酚酯干混悬液。混悬液请于室温30℃以下60天内服用完毕。需在瓶上注明失效日期。使用取药注射器给药：每次服用前适当振摇以充分混匀药液，旋开瓶盖，将专用接头安装至瓶口。将4ml注射器插入瓶颈内。将瓶子和注射器倒置，按照注射器上的刻度抽取所需的药量。将瓶子和注射器正置，慢慢拔出注射器。慢慢将药液推入口中。请勿拔出专用接头，重新旋紧瓶盖。每次使用完注射器后，取下柱塞，用清水冲洗并放置干燥。给药剂量换算表：给药剂量应该按照注射器上的刻度，使用取药注射器单次给药。每次给药量，每日两次[给药剂量(mg)--给药体积(ml)]200--1.0、500--2.5、1000--5.0、2000--10.0。
- 【不良反应】本章节所呈列的安全性特征基于吗替麦考酚酯临床试验和上市后经验的数据，且已被证明在移植患者人群和狼疮性肾炎患者人群中相似。临床试验：在预防急性器官排斥的关键临床试验中，估计共有1557例患者接受吗替麦考酚酯治疗。其中991例患者被纳入到汇总肾脏移植研究ICM1866、MYC022和MYC023中，277例患者被纳入到肝脏移植研究MYC2646中，以及289例患者被纳入到心脏移植研究MYC1864中。所有研究组的患者还接受环孢素和皮质类固醇治疗。腹泻、白细胞减少症、脓毒症以及呕吐是关键试验中与吗替麦考酚酯给药相关的最常见和/或严重药物不良反应。还有证据表明特定类型感染的发生频率较高，例如，机会性感染等(见[注意事项])。在预防肾脏移植排斥反应的3项关键试验中，接受每日2g吗替麦考酚酯治疗患者的安全性特征，在总体上优于接受3g吗替麦考酚酯治疗的患者。使用吗替麦考酚酯治疗难治性肾脏移植排斥反应的患者安全性特征，与预防肾脏排斥反应的关键试验中观察到的特征相似，在该项试验中，使用的剂量为每日3g。与接受静注皮质类固醇药物治疗的患者相比，在接受吗替麦考酚酯治疗的患者中，报告频率较高的主要不良事件包括腹泻和白细胞减少症，其次为贫血、恶心、腹痛、脓毒症、呕吐及消化不良。临床试验的药物不良反应汇总表按照MedDRA系统器官分类及其发生率列出了临床试验中的药物不良反应。各药物不良反应的相应频率分类是基于下述惯例：十分常见(≥1/10)；常见(≥1/100至＜1/10)；偶见(≥1/1，000至＜1/100)；罕见(≥1/10，000至＜1/1，000)；十分罕见(＜1/10，000)。由于观察到不同移植适应症的某些ADR频率存在巨大差异，因此单独列出了肾脏、肝脏和心脏移植受者的药物不良反应频率。关键临床试验中接受吗替麦考酚酯治疗患者的药物不良反应汇总，详见纸质说明书，*静脉给药后报告的不良事件。选定的药物不良反应描述：感染：所有接受免疫抑制剂治疗患者的细菌、病毒和真菌感染(其中一些可能导致致死性结局)风险增加，包含由机会性感染药物和潜伏病毒再活化导致的感染(见[注意事项])。风险随免疫抑制负荷增加而加大(见[注意事项])。最严重的感染为脓毒症和腹膜炎。接受吗替麦考酚酯和其他免疫抑制剂联合治疗患者的最常见机会性感染是皮肤黏膜念珠菌病，巨细胞病毒血症/综合征和单纯疱疹病毒感染。其中巨细胞病毒血症/综合征的患者比例占13.5%。恶性肿瘤：接受吗替麦考酚酯和其他免疫抑制剂联合治疗的患者，发生淋巴瘤和其他恶性肿瘤的危险性增加，尤其是发生皮肤恶性肿瘤的危险性增加(见[注意事项])。在肾脏和心脏移植受者的3年安全性数据中，恶性肿瘤的发生率与1年的数据相比，并没有发现任何非预期的改变。在肝脏移植受者均随访了1年以上，3年以下。在治疗难治性肾移植排斥反应的支持性临床试验中，平均随访为期42个月的淋巴瘤发生率为3.9%。血液和淋巴系统疾病：包括白细胞减少症、贫血、血小板减少症和全血细胞减少症在内的血细胞减少症是麦考酚酯相关的已知风险，可能导致或促使感染和出血的发生(见[注意事项])。胃肠系统疾病：最严重的胃肠系统疾病是溃疡和出血，这是本品相关的已知风险。在关键临床试验中，常报告口腔、食管、胃、十二指肠和肠溃疡通常并发出血、以及呕血、黑粪症、出血性胃炎和结肠炎。但最常见的胃肠系统疾病为腹泻、恶心和呕吐。对吗替麦考酚酯相关腹泻患者进行内窥镜检发现个别肠道绒毛萎缩病例(见[注意事项])。全身性疾病及给药部位各种反应：关键试验中报告的十分常见的不良反应为水肿，包括外周、面部和阴囊水肿。已报告的包含诸如肌痛和颈背痛在内的肌肉骨骼疼痛也是十分常见的不良反应。特殊人群：儿童(年龄在3个月到18周岁之间)：在对100名3个月到18周岁之间的儿科患者进行的临床研究中，给予600mg/m2吗替麦考酚酯每日两次口服以后，出现的不良药物反应的类型和频率，在整体上与给予1克吗替麦考酚酯每日两次口服的成人患者中观察到的不良反应都是相似的。但是，以下在儿童当中出现的频率≥10%的治疗相关不良事件，与成人中出现的治疗相关不良事件的频率相比，在儿科人群特别是在6周岁以下的儿童当中更加常见，包括：腹泻，白细胞减少症，败血症，感染以及贫血。老年患者(≥65周岁)：同年轻人相比，老年人，尤其是接受吗替麦考酚酯作为联合免疫抑制方案一部分的患者，某些感染(包括巨细胞病毒组织侵袭病)、可能的胃肠出血和肺水肿的危险增加(见[注意事项])。上市后经验：按照MedDRA中的系统器官分类列出药物不良反应，且各药物不良反应的相应频率分类估计是基于下述惯例：十分常见(≥1/10)；常见(≥1/100至＜1/10)；偶见(≥1/1，000至＜1/100)；罕见(≥1/10，000至＜1/1，000)；十分罕见(＜1/10，000)。上市后经验中确定的药物不良反应，详见纸质说明书，1在关键临床试验期间观察到的最高发生率2仅在上市后环境中观察到的ADR的频率分类被定义为基于关键试验中暴露于吗替麦考酚酯的患者总数计算的95%置信区间上限。感染：严重的威胁生命的感染，例如脑膜炎和感染性心内膜炎偶有报道，有证据表明一定类型的感染如结核和非典型分枝杆菌感染有较高的发生率。在使用吗替麦考酚酯治疗的患者中有报告进行性多灶性白质脑病(PML)和BK病毒性肾病(见[注意事项])。先天性疾病和妊娠期、产褥期及围产期：见([孕妇及哺乳期妇女用药])获取进一步信息。全身性疾病及给药部位各种反应:嘌呤从头合成抑制剂相关性急性炎症综合征是一种新描述的麦考酚酸(MPA)及其他嘌呤合成抑制剂相关的异常促炎反应，其表现为发热、关节痛、关节炎、肌肉痛和炎症标志物升高。据文献报告，停药后这些症状迅速改善。狼疮性肾炎研究：吗替麦考酚酯在国外进行的ALMS(AsprevaLupusManagementStudy/NCT00377637)研究，是一项前瞻性随机对照全球多中心研究。本部分所列安全性信息，均为临床试验中受试者接受药物治疗后发生的所有不良事件，不良事件与治疗之间不一定有因果关联。1.诱导期研究：诱导治疗期内，接受口服MMF(吗替麦考酚酯)治疗的患者共184例，接受静脉输注CTX(环磷酰胺)治疗的患者共180例。安全性结果：两组间的不良事件比例未出现显著差异(MMF组为96.2%，CTX组为95.0%)。最常见的不良事件类型均为感染(MMF组为68.5%，CTX组为61.7%)和胃肠系统疾病(MMF组为61.4%，CTX组为66.7%)。MMF组和CTX组的腹泻发生率分别为28.3%和12.8%，两组无统计学差异。MMF组和CTX组分别有27.7%和22.8%的患者发生至少1例严重不良事件:2个治疗组中最常报告的严重不良事件类型均为感染，MMF组和CTX组的感染发生率分别为12.0%和10.0%;MMF组和CTX组的胃肠系统疾病的发生率分别为4.3%和1.7%，肾脏和泌尿系统疾病的发生率分别为4.3%和1.7%。MMF组和CTX组分别有24例(13.0%)和13例(7.2%)不良事件导致的退出。MMF组和CTX组分别有9例(4.9%)和5例(2.8%)死亡，无显著统计学差异。在MMF组中，7例(3.8%)死亡是由于感染所致，1例(0.5%)死亡是由于间质性肺病所致，1例(0.5%)死亡原因不详。在CTX组中，发生了2例(1.1%)感染导致的死亡和2例(1.1%)系统性红斑狼疮导致的死亡。MMF组中的7/9例(77.8%的死亡患者)死亡发生在亚洲。重度基线病症(32例患者的GFR为30ml/min/1.73m²)以及严重的系统性红斑狼疮基础疾病以及快速恶化的呼吸道症状为该差异的可能的原因。分析表明，MMF组和CTX组之间的死亡、严重不良事件和感染发生率差异无统计学意义。2.维持期研究：维持治疗期内，最终共226例诱导治疗后达到缓解的患者被随机分配接受治疗，115例患者接受MMF口服制剂，111例患者接受AZA(硫唑嘌呤)口服胶囊剂。安全性结果：两组的治疗期间不良事件发生率相似:接受MMF治疗的患者为98.3%(113例)，接受AZA治疗的患者为97.3%(108例)。两组最常见的不良事件均为感染，感染在MMF组和AZA组发生率分别为79.1%和78.4%。MMF组和AZA组的严重感染发生率分别为9.6%和11.7%。AZA治疗组中，发生因不良事件导致退出的患者比例(39.6%)高于MMF治疗组(25.2%)。MMF组中发生至少1例严重不良事件的患者数量少于AZA组，但无统计学差异(MMF组和AZA组分别为23.5%和33.3%)。
- 【禁忌】本品禁用于已知对于吗替麦考酚酯、麦考酚酸或本品中任何成份过敏者。本品禁用于孕妇。本品禁用于未使用高效避孕方法的育龄期妇女。本品禁用于哺乳期妇女。
- 【注意事项】注意：本品用于治疗狼疮性肾炎时，应由具有狼疮性肾炎治疗经验的专科医生进行给药。在包装上标明的有效期后不能再服用。请将药品存放于儿童接触不到的地方。淋巴瘤及其他肿瘤：接受免疫抑制剂治疗的患者，包括联合用药，接受本品作为部分免疫抑制治疗，发生淋巴瘤及其它恶性肿瘤的危险性增加，尤其是皮肤(见[不良反应])。危险性与免疫抑制的强度和疗程有关，而与特定的免疫抑制剂无关。由于患者发生皮肤癌的危险性增加，应通过穿防护衣或含高防护因子的防晒霜来减少暴露于阳光和紫外线下。感染：免疫系统的过度抑制可增加对感染的易感性，包括条件机会性感染，致死感染和败血症。这种感染包括潜伏病毒的再激活，如乙肝或丙肝病毒的再激活，或多瘤病毒引起的感染。已有使用免疫抑制剂治疗的肝炎病毒携带者因乙肝或丙肝病毒再激活引发肝炎的病例报道。使用吗替麦考酚酯治疗的患者中，有发生与JC病毒相关的进行性多灶性白质脑病(PML)病例中报道，且部分病例为致死性病例，PML通常表现为轻偏瘫、冷淡、意识模糊、认知障碍和共济失调。报告的病例一般具有PML的危险因素，包括免疫抑制剂疗法和免疫功能缺损。对于免疫抑制患者，医生应考虑对报告有神经症状的患者采取PML鉴别诊断，还应请神经病学家给予专科专家意见。在肾移植后使用吗替麦考酚酯治疗的患者中有BK病毒相关性肾病的报道，这种感染可能造成严重的后果，有时候可能导致肾移植失败。对病人进行监测有助于发现其罹患BK病毒相关性肾病的风险。由于MPA对B淋巴细胞和T淋巴细胞的增殖具有抑制作用，COVID-19的严重度可能会增加。对于有确诊BK病毒相关性肾病迹象或发生具有临床意义的COVID-19感染的患者应考虑降低MPA剂量或终止给药。血液及免疫系统：在每日接受3g吗替麦考酚酯治疗的肾移植受者和肝移植受者中，分别有2.0%、3.6%患者出现严重中性粒细胞减少症[中性粒细胞计数(ANC)＜0.5×10/μL]。患者在接受吗替麦考酚酯治疗的第一个月内，应每周完成一次全血细胞计数检验;在治疗的第二个月和第三个月内，应每月完成两次检验;然后至一年时，应每月完成一次检验。应特别监测中性粒细胞减少症的出现情况(见[注意事项]：实验室检验)。中性粒细胞减少症的出现可能与吗替麦考酚酯有关，也可能与合用药物、病毒感染或综合原因等有关。如果出现中性粒细胞减少症(ANC＜1.3×103/μL)，应中断本品给药，或降低剂量并密切观察(见[用法用量])。观察到预防肾移植或肝移植排异反应患者最常出现中性粒细胞减少症的时间是移植后31-180天。在接受吗替麦考酚酯联合其他免疫抑制剂治疗的患者中心有报道发生单纯红细胞再生障碍(PRCA)。吗替麦考酚酯导致PRCA的机理尚不清楚，其他免疫制剂作为联合应用药物在免疫抑制治疗中引起PRCA的相关作用也尚不清楚。在一些病例中，随着吗替麦考酚酯剂量的减小或中止，发现PRCA是可逆的。然而，对于移植受者，降低免疫抑制作用可能使移植物遭受排斥风险增大。应告知接受本品治疗的患者，在出现任何感染症状、意外瘀肿、出血、其他可能抑制或胃肠道症状时应立即汇报。献血：患者在治疗期间以及本品停药后至少6周内不应献血。疫苗接种：患者应被告知在本品治疗中进行疫苗接种可能效果欠佳。而且应当避免使用减毒活疫苗(见[药物相互作用])。流感疫苗接种是有益的。流感疫苗接种时，处方者应当参考国家指南。消化系统：本品与消化系统不良反应的发生率增高有关，包括罕见的胃肠道溃疡、出血、穿孔，所以本品应慎用于有活动性消化系统疾病的患者。理论上讲，因为本品是次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶(IMPDH)抑制剂，应避免用于有罕见的次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(HGPRT)遗传缺陷的患者，如莱-尼综合征和Kelley-Seegmiller综合征。相互作用：含有本品的联合免疫抑制方案转换时需谨慎，因为部分药物可以影响MPA肝肠循环，例如将环孢素转换为他克莫司、西罗莫司或贝拉西普，则可以避免干扰MPA的肝肠循环;或者反之，则可能导致MPA暴露的变化(见[药物相互作用])。当转换联合治疗时(例如，从环孢素转换为他克莫司，或反之亦然)，或者为了确保高免疫风险患者(例如，排斥风险，抗生素治疗，新增或移除相互作用药物)获得充分的免疫抑制时，可能需要对MPA进行治疗药物监测。当本品与干扰MPA肝肠循环的其他类型药物(如消胆胺、司维拉姆、抗生素)联合使用时应谨慎，因为这些药物可能会降低本品的血浆浓度和疗效(见[药物相互作用])。应在服用本品2小时后应用司维拉姆和其他非钙性磷酸盐结合剂，从而将其对MPA吸收的影响降至最低。不推荐本品和硫唑嘌呤联合使用，因为两者都可能引起骨髓抑制，尚未对此联合给药进行临床研究。苯丙酮尿症患者本品含有阿司帕坦，苯丙酮尿症患者应慎用本品。遗传性果糖不耐受患者本品含有山梨醇，遗传性果糖不耐受患者不应使用本品。精液捐献男性不应在治疗期间和停止使用本品后90天内捐献精液。特殊人群用药：老年患者：老年患者发生某些感染(包括巨细胞病毒组织侵袭性疾病)，可能的胃肠道出血和肺水肿等不良事件的危险性高于年轻患者(见[不良反应])。孕妇和哺乳期妇女：本品禁用于孕妇和哺乳期妇女(见[孕妇及哺乳期妇女用药])。药物滥用和依赖性：无可用数据表明本品存在药物滥用和依赖性的可能性。对驾驶和机器操作能力的影响：本品可对驾驶和机器操作能力产生中度影响。如果患者在接受本品治疗期间出现嗜睡、意识模糊、头晕、震颤或低血压等药物不良反应，应建议患者在驾驶或操作机器时慎用本品(见[不良反应])。具有生育能力的女性和男性：生育力：本品禁止用于未使用高效避孕方法的育龄期妇女(见[禁忌])。接受吗替麦考酚酯经口给药的雌性大鼠的第一代子代出现畸形(包括无眼、无颌和脑积水)，但未出现母体毒性。未观察到对接受吗替麦考酚酯给药的雄性大鼠的生育力产生影响。妊娠试验：具有生育能力的女性患者在开始使用本品进行治疗之前，必须有一次血清或尿液妊娠试验检测阴性结果，且灵敏度至少为25mlU/mL。第二次检测应在首次检测后8-10天。患者在常规随访过程中，应重复进行妊娠试验检测。医生应就所有妊娠试验结果与患者进行讨论。患者应充分知悉，怀孕后需立即咨询医生。避孕：•女性：本品禁止用于未使用高效避孕方法的育龄期妇女(见[禁忌])。具有生育能力的女性患者在开始使用本品进行治疗前，必须充分知悉本品会增加妊娠丢失和先天性畸形的风险，必须向医生咨询关于避孕和怀孕的建议。建议有生育能力的女性患者在开始使用本品进行治疗之前，治疗期间及治疗终止后6周内，应同时采用两种可靠的避孕措施，其中至少包含一种高效方法，或是选择禁欲作为避孕措施。这也包括有不育症病史的患者，已行子宫切除术的患者无需避孕。•男性：目前关于父亲暴露于本品的临床数据有限。这些数据未提示父亲暴露于麦考酚酯后畸形或流产的风险增加。非临床数据表明，通过精液转移至可能妊娠伴侣的麦考酚酯剂量是动物中无致畸作用浓度的1/30，是动物中最低致畸浓度的1/200。因此，认为通过精液导致损害的风险可忽略不计。但是，在暴露量大约为人体治疗暴露量的2.5倍的动物研究中，观察到遗传毒性效应。因此，不能完全排除对精子细胞产生遗传毒性效应的风险。因数据不足，无法排除父亲治疗期间或治疗之后对受孕胎儿产生伤害的风险，建议采取以下预防措施：建议性活跃的男性患者在治疗期间及治疗终止后至少90天内使用避孕套进行避孕。避孕套既适用于具有生殖能力的男性患者，也适用于输精管结扎术后的男性患者，因为输精管结扎术后的男性患者也可能存在致孕的相关风险。此外，建议男性患者的女性伴侣在其治疗期间及最后一剂本品给药后至少90天内采取高效的避孕方法。患者信息：•为患者出示完整给药说明，同时告知患者淋巴增生性疾病和某些其他恶性肿瘤的风险可能增加。•告知患者，在接受本品治疗期间，需要患者反复接受实验室检验。•告知育龄妇女，当在怀孕期间使用本品时，可能在前3个月内增加流产风险，还增加出生缺陷风险，他们必须采取有效避孕措施。•与育龄女性患者商讨怀孕计划。◆在开始接受本品前4周内，育龄妇女必须采取高效避孕措施(同时采取两种措施)，当本品停止治疗后6周内，还必须继续采取避孕措施(见[孕妇及哺乳期妇女用药])。◆计划怀孕患者不应接受本品治疗，除非采用其他免疫抑制剂不能成功治疗。实验室检验：在治疗的第一个月，应每周完成一次全血细胞计数，在治疗的第二个月和第三个月内，应每月完成两次检验，然后至一年时每月完成一次检验。
- 【药物相互作用】DNA聚合酶抑制剂(阿昔洛韦、更昔洛韦)：阿昔洛韦：同时服用吗替麦考酚酯和阿昔洛韦，酚化葡萄糖醛麦考酚酸(MPAG)和阿昔洛韦的血浆浓度均较单独用药时有所升高。由于肾损害时，MPAG血浆浓度升高，阿昔洛韦浓度也升高，所以两种药物竞争从肾小管分泌的潜在性的存在，使两种药物的血浆浓度可能进一步升高。更昔洛韦：根据推荐剂量的单剂口服吗替麦考酚酯和静注更昔洛韦的研究结果，和已知肾损害对吗替麦考酚酯(见[临床药理]和[注意事项])与更昔洛韦药代动力学的影响，预计这些试剂的联合给药(竞争肾小管分泌的机制)将导致MPAG和更昔洛韦浓度的增加。预计MPA药代动力学没有实质性改变，也无需调整吗替麦考酚酯的剂量。在肾损害的患者当中，吗替麦考酚酯与更昔洛韦或者它的前药，如缬更昔洛韦联合给药时，应对其进行仔细监视。抗酸药和质子泵抑制剂(PPI)：同时服用吗替麦考酚酯和抗酸药(如氢氧化镁和氢氧化铝)或质子泵抑制剂(包括兰索拉唑和泮托拉唑)时，可以观察到MPA暴露量降低。但对比同时服用质子泵抑制剂的患者和未同时服用质子泵抑制剂的患者，其移植排斥率或移植物丢失率无显著差异。基于这些数据，可将这一结果外推至所有抗酸药，因为在同时服用吗替麦考酚酯和氢氧化镁或氢氧化铝时，MPA暴露量的降低比同时服用吗替麦考酚酯和PPI时幅度小。螯合剂：消胆胺：正常健康受试者，预先服用消胆胺4天，每次4g，每日3次，单剂给药吗替麦考酚酯1.5g，MPA的AUC下降约40%。吗替麦考酚酯与影响肝肠循环的药物合用时需慎重(见[注意事项])。司维拉姆：在成人和儿童患者中，合并使用司维拉姆和吗替麦考酚酯可以使MPA的Cmax和AUC0-12分别降低30%和25%(见[注意事项])。这些数据表明，应在服用吗替麦考酚酯后2小时应用司维拉姆和其他钙游离磷酸盐结合剂，从而将其对MPA吸收的影响降至最低。免疫抑制剂：环孢素A：环孢素A(CsA)的药代动力学不受吗替麦考酚酯的影响。但在肾移植受者中，与联合使用西罗莫司或贝拉西普类似剂量吗替麦考酚酯的患者相比，合并使用吗替麦考酚酯和环孢素A，因为环孢素A干扰MPA的肝肠循环，可将MPA降低30-50%。相反地，患者从环孢素A转为不干扰MPA肝肠循环的免疫抑制剂时，预期MPA的暴露量会发生变化。他克莫司：在接受肝脏移植的患者中，合并使用他克莫司和吗替麦考酚酯对MPA的AUC或Cm没有影响。最近在肾移植受者中进行的一项研究也观察到了类似结果。在肾移植受者中发现，吗替麦考酚酯不会改变他克莫司的浓度。但是在肝脏移植受者中，给予他克莫司服用者多剂吗替麦考酚酯(每次1.5g，每日2次)后，他克莫司的AUC大约增加20%。抗生素：利福平：经过剂量校正以后，在单心肺移植的患者合并利福平给药时观察到MPA的暴露(AUC0-12h)下降了70%。因此建议在合并使用此药的时候，对MPA的暴露水平进行监测，并相应地调整吗替麦考酚酯的剂量，以维持临床疗效。小肠内清除产β-葡萄糖醛酸酶细菌的抗生素(如：氨基糖苷、头孢菌素、氟喹诺酮和青霉素类)可能会干扰MPAG/MPA肠肝循环，进一步导致MPA全身暴露减少(见[注意事项]、[相互作用])。有关下述抗生素的可用信息：环丙沙星或阿莫西林克拉维酸：据报道，肾脏移植受者口服环丙沙星或阿莫西林克拉维酸后，MPA初始剂量浓度(谷值)在服药当天随即降低54%。持续服用抗生素，这一作用有减弱的趋势，停药后该作用消失。初始剂量水平的改变可能并不能准确反映MPA的全身暴露量，因此尚不清楚这些观察结果的临床相关性。诺氟沙星和甲硝唑：单次给予吗替麦考酚酯后，联合使用诺氟沙星和甲硝唑导致MPA的AUC0-48降低30%。将吗替麦考酚酯与其中任何一种抗生素单独联合使用不会对MPA全身暴露产生影响。甲氧苄啶/磺胺甲基异噁唑：联合使用甲氧苄啶/磺胺甲基异噁唑时，对MPA(AUC，Cmax)的全身暴露量无影响。口服避孕药：口服避孕药的药代动力学不受同服吗替麦考酚酯的影响。18例银屑病的妇女超过3个月经周期的研究表明，吗替麦考酚酯(每次1g，每日2次)与含有乙炔雌醇(0.02-0.04mg)和左炔诺孕酮(0.05-0.20mg)，去氧孕烯(0.15mg)或孕二烯酮(0.05-0.10mg)的结合型口服避孕药联合给药，血清黄体酮、LH和FSH水平无显著影响，暗示吗替麦考酚酯对口服避孕药的卵巢抑制功能可能无影响。其他相互作用：合用可抑制MPA葡萄糖苷酸化的药物可能会增加MPA暴露量(例如，合用艾沙康唑时，MPAAUC0-∞增加35%)。因此，此类药物与吗替麦考酚酯合用时应谨慎。与替米沙坦联用，可使MPA的浓度降低大约30%。替米沙坦可以改变MPA的消除，是通过提高PPARy表达(过氧化物酶体增殖物活化受体y)，然后导致UGT1A9表达和活性的增加，从而增强葡萄糖苷酸化作用。将给予吗替麦考酚酯联用替米沙坦及不联用替米沙坦患者的移植排斥的发生率、移植失败的发生率或者不良反应进行对比，没有观察到药代动力学药物相互作用(DDI)的临床结果。吗替麦考酚酯与丙磺舒合用，在猴子试验中可使血浆MPAGAUC升高3倍。因此，其他已知从肾小管分泌的药物都可能与MPAG竞争，因此可使MPAG和其他通过肾小管分泌的药物血浆浓度升高。活疫苗：免疫反应损伤的患者不应当使用活疫苗。对其他疫苗的抗体反应也可能会减少。
- 【孕妇及哺乳期妇女用药】生育力、妊娠试验和避孕见[注意事项]。致畸效应：妊娠分类D(FDA分类)：动物研究表明本品具有生殖毒性。在动物生殖毒理学研究中，当无母体毒性情况下，胎儿吸收和畸形的发生率升高。根据体表面积转换，雌性大鼠和雌性兔子接受的吗替麦考酚酯(MMF)剂量相当于肾移植受者所接受人用剂量的0.02-0.9倍。在大鼠子代中发生的畸形包括无眼、无下颌和脑积水。在兔子子代中发生的畸形包括心脏异位、肾脏异位、膈疝和脐疝。孕妇：由于本品具有致突变和致畸的可能性，妊娠期内禁止使用本品(见[禁忌])。本品为人体致畸物，会增加自然流产风险(主要是妊娠早期)，而且如果在妊娠期内发生母体暴露会导致先天畸形(见[上市后经验])。根据医学文献报道，在使用吗替麦考酚酯治疗的妊娠患者中，自然流产的报告率为45-49%;而在使用其他免疫抑制剂治疗的实体器官移植受者中，自然流产的报告率为12-33%。根据已发表文献报道，在使用吗替麦考酚酯治疗的妊娠患者中，活产胎儿先天畸形率(包括个别新生儿的多发畸形)为23-27%。在总人群中，活产胎儿畸形率为2%;在使用吗替麦考酚酯之外的其他免疫抑制剂治疗的实体器官移植受者中，活产胎儿畸形率约为4-5%。上市后已经报道了妊娠期内接受吗替麦考酚酯和其他免疫抑制剂联合治疗的患者的子女中，出现先天性畸形，包括多发畸形的情况。最常报道的畸形相关的不良事件，如下所述：•面部畸形，(例如唇裂、唇腭裂、小颌畸形和眼距增宽)；•耳部异常(例如外耳、中耳发育异常或缺如)和眼部异常(例如眼组织缺损、小眼症)；•手指畸形，(例如多指畸形、并指、短指、短趾)；•心脏畸形，(例如房间隔缺损、室间隔缺损)；•食管畸形，(例如食管闭锁)；•神经系统畸形，(例如脊柱裂)；上述结果与大鼠和家兔致畸性研究的结果一致，在这些研究中，发生了胚胎吸收和畸形，但未发生母体毒性。分娩：尚未确定本品在分娩期间使用的安全性。哺乳期妇女：对大鼠的研究发现本药可从乳汁中分泌。但尚不知在人类中本药是否会分泌到母乳中。由于本品可能会导致哺乳期婴儿发生严重不良反应，所以本品禁用于哺乳期妇女(见[禁忌])。
- 【老年患者用药】吗替麦考酚酯已完成的临床试验中未包括足够的65岁或以上的老年人，不能确定老年人的效果是否与年轻人不同。其他报道的临床经验也没有确定老年人和年轻人的效果差异。总的来说，老年人的剂量选择要慎重，因为老年人的肾脏、心脏和肝脏功能下降和合并应用其他药物的情况较年轻人更多。与年轻人相比，老年人的不良反应可能更多见。参见[用法用量]、[不良反应]和[注意事项]。
- 【儿童用药】根据肾脏移植后儿童的药代动力学和安全性数据，推荐剂量是吗替麦考酚酯口服每次600mg/m2，每日2次(最大至每次1g，每日2次)(参见[用法用量]、[不良反应]和[药理毒理])。在接受肝脏同种异体移植的儿童患者的安全性和有效性尚未确定。目前狼疮性肾炎儿童患者的安全性和有效性尚不充分。不推荐儿童使用。
- 【药理毒理】药理作用：吗替麦考酚酯(简称MMF)是麦考酚酸(MPA)的2-乙基酯类衍生物。MPA是高效、选择性、非竞争性、可逆性的次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶(IMPDH)抑制剂，可抑制鸟嘌呤核苷酸的经典合成途径，抑制有丝分裂原和同种特异性刺激物引起的T和B淋巴细胞增殖，还可抑制B淋巴细胞产生抗体，抑制淋巴细胞和单核细胞糖蛋白的糖基化，因此可抑制白细胞进入炎症和移植物排斥反应的部位。已经确定的两种IMPDH异构酶，即大多数已知细胞(包括人静息淋巴细胞)中存在的异构体Ⅰ，以及高度且主要表达于人活化B和T淋巴细胞中的异构体Ⅱ。MPA对异构体Ⅱ抑制的敏感性几乎是异构体I的五倍。吗替麦考酚酯不能抑制外周血单核细胞活化的早期反应，如白介素-1和白介素-2的产生等，但可以抑制这些早期反应所导致的DNA合成和增殖反应。MPA除了抑制IMPDH，进而导致淋巴细胞减少外，还可影响淋巴细胞代谢程序化的细胞检查点。关于人CD4+T细胞的研究显示，MPA可以将淋巴细胞的转录活性从增殖状态转为与代谢和存活相关的分解代谢过程，从而使T细胞处于免疫无能状态，进一步导致细胞对其特异性抗原无应答。毒理研究：遗传毒性：吗替麦考酚酯小鼠淋巴瘤/胸腺嘧啶激酶试验和小鼠体内微核试验结果阳性，微生物突变分析、酵母菌基因转化分析和中国仓鼠卵巢细胞染色体畸变试验结果阴性。生殖毒性：吗替麦考酚酯在20mg/kg/d时对雄性大鼠的生育力未见明显影响，根据体表面积推算，为临床推荐用于肾脏移植剂量的0.1倍，心脏移植剂量的0.07倍。在雌性大鼠的生殖和生育试验，吗替麦考酚酯剂量为4.5mg/kg/d时未见母鼠出现毒性反应，F1代可见畸形(主要为头和眼)，为临床推荐用于肾脏移植剂量的0.02倍，心脏移植剂量的0.01倍。未见对F1代或后代生育力的明显影响。致癌性：小鼠经口给予吗替麦考酚酯104周，剂量达180mg/kg/日，未见致癌性，为临床推荐用于肾脏移植剂量(2g/d)的0.5倍，心脏移植剂量(3g/d)的0.3倍。大鼠经口给予104周，剂量达15mg/kg/日，未见致癌性，为临床推荐用于肾脏移植剂量的0.08倍，心脏移植剂量的0.05倍。
- 【药物过量】临床试验及上市后经验中已有吗替麦考酚酸酯过量的报告。其中许多病例没有不良事件。在报告了不良事件的药物过量病例中，不良事件属于药物已知的安全性范围特征。估计吗替麦考酚酸酯过量可能会导致免疫系统的过度抑制，增加感染和骨髓抑制的易感性(见[注意事项])。如果出现中性粒细胞降低，请停用本品或减少剂量(见[注意事项])。血液透析不能清除MPA。但是，如果MPAG血浆浓度较高(大于100μg/ml)，则可以清除少量MPAG。另外，通过增加药物的分泌，MPA可被胆酸结合剂消除，如消胆胺(见[临床药理])。
- 【贮藏】不超过30℃保存。请将本品放在儿童不能接触的地方。
- 【有效期】18个月。
- 【生产厂家】杭州中美华东制药有限公司
- 【药品上市许可持有人】杭州中美华东制药有限公司
- 【批准文号】国药准字H20253453
- 【生产地址】杭州市莫干山路866号祥符桥
- 【药品本位码】86904520001052
粤公网安备 44190002000244号