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- 【警示】处方药须凭处方在药师指导下购买和使用！
- 【产品名称】阿贝西利片
- 【商品名/商标】
唯择
- 【规格】50mg*14片
- 【主要成份】本品主要成份为阿贝西利。
- 【性状】本品为长椭圆形薄膜衣片。橙黄色，一面凹刻“Lilly”，另一面凹刻“50”。
- 【功能主治/适应症】
1.早期乳腺癌：本品联合内分泌治疗（他莫昔芬或芳香化酶抑制剂）用于激素受体（HR）阳性、人表皮生长因子受体2（HER2）阴性、淋巴结阳性，高复发风险且Ki-67≥20%的早期乳腺癌成人患者的辅助治疗。2.局部晚期或转移性乳腺癌：本品适用于激素受体（HR）阳性、人表皮生长因子受体2（HER2）阴性的局部晚期或转移性乳腺癌：•与芳香化酶抑制剂联合使用作为绝经后女性患者的初始内分泌治疗；•与氟维司群联合用于既往曾接受内分泌治疗后出现疾病进展的患者。
- 【用法用量】阿贝西利治疗应该由具有抗肿瘤治疗经验的医师起始使用并进行治疗期间的监测。剂量：阿贝西利联合内分泌治疗阿贝西利与内分泌治疗联合使用时的推荐剂量为150mg每日2次。有关内分泌治疗药物的推荐剂量，请参见该药物的说明书。接受阿贝西利联合内分泌治疗的绝经前/围绝经期女性应根据现有临床实践标准同时接受促性腺激素释放激素激动剂治疗。如果患者呕吐或漏服一次阿贝西利，应告知患者在计划的下一次服药时间继续服药；而不应补服。治疗持续时间：早期乳腺癌：阿贝西利应持续使用两年，或持续使用至疾病复发或发生无法接受的毒性。局部晚期或转移性乳腺癌：只要患者仍在阿贝西利治疗中临床获益，就应持续接受阿贝西利治疗，或者持续使用直至发生无法接受的毒性。剂量调整（详见说明书）。特殊人群：老年人：无须根据年龄调整剂量（参见【药代动力学】）。肾功能损伤：轻度或中度肾功能损伤患者使用阿贝西利无须调整剂量。尚无在重度肾功能损伤、终末期肾脏疾病或接受透析的患者中阿贝西利的用药数据（参见【药代动力学】）。重度肾功能损伤患者应慎用阿贝西利，并密切监测毒性体征。肝功能损伤：轻度（Child Pugh A）或中度（Child Pugh B）肝功能损伤患者使用阿贝西利无须调整剂量。在重度（Child Pugh C）肝功能损伤患者中，建议降低给药频率至每日1次（参见【药代动力学】）。儿科人群：尚未确定儿童和18岁以下青少年中阿贝西利的安全性和有效性。尚未获得相关数据。给药方法：阿贝西利为口服给药。阿贝西利可在空腹或进食情况下给药。阿贝西利不应随葡萄柚或葡萄柚汁同服（参见【药物相互作用】）。患者应在每天大约相同的时间服用阿贝西利。应整片吞服（患者在吞咽前不应咀嚼、压碎或分割片剂）。
- 【不良反应】临床研究中最常发生的不良反应包括腹泻、感染、中性粒细胞减少症、白细胞减少症、贫血、疲乏、恶心、呕吐、脱发和食欲下降。在最常见的不良反应中，除中性粒细胞减少症、白细胞减少症和腹泻外，≥3级事件低于5%。详见说明书。
- 【禁忌】对阿贝西利活性成分或任何辅料过敏者禁用。
- 【注意事项】1.中性粒细胞减少症：在接受阿贝西利治疗的患者中报告了中性粒细胞减少症。对于发生3级或4级中性粒细胞减少症的患者，建议调整剂量（参见【用法用量】）。在转移性乳腺癌患者中发生中性粒细胞减少性脓毒症导致的致死性事件低于1%。应指导患者向其医疗服务提供者报告任何一起发热事件。2.感染/侵染：在接受阿贝西利联合内分泌治疗的患者中报告的感染发生率高于接受内分泌治疗的患者。在接受阿贝西利治疗的患者中报告了未合并发生中性粒细胞减少症的肺部感染。在转移性乳腺癌患者中发生的致死性事件低于1%。应监测患者的感染体征和症状，并视临床情况进行治疗。3.静脉血栓栓塞：在3个临床试验（monarchE，MONARCH 2，MONARCH 3）共3559名患者中，2%~5%接受阿贝西利治疗的患者报告了静脉血栓栓塞事件。静脉血栓栓塞事件包括深静脉血栓形成、肺栓塞、盆腔静脉血栓形成、大脑静脉窦血栓形成、锁骨下静脉和腋静脉血栓形成、下腔静脉血栓形成。在临床试验中，接受阿贝西利治疗的患者报告了由静脉血栓栓塞导致的死亡。阿贝西利尚未在有静脉血栓栓塞病史的早期乳腺癌患者中进行研究。应监测患者的静脉血栓形成和肺栓塞的体征和症状，并视临床情况进行治疗。对早期乳腺癌患者发生任何分级的静脉血栓栓塞事件以及晚期或转移性乳腺癌患者发生3级或4级静脉血栓栓塞事件，建议暂停给药（参见【用法用量】）。4.转氨酶升高：在接受阿贝西利治疗的患者中报告了ALT和AST升高。基于ALT或AST升高水平，可能需要调整阿贝西利的剂量（参见【用法用量】）。5.腹泻：腹泻是最常见的不良反应。在各项研究中，治疗开始至首次腹泻事件发生的中位时间大约为6至8天，腹泻持续中位时间为6至11天（2级）和5至8天（3级）。腹泻可能会引起脱水。患者应在第一次出现稀便时开始抗腹泻药物治疗，例如洛哌丁胺，增加口服补液，并通知其医疗服务提供者。建议发生≥2级腹泻的患者调整剂量（参见【用法用量】）。6.间质性肺疾病（ILD）/肺炎：在接受阿贝西利治疗的患者中报告了间质性肺疾病（ILD）/肺炎。应监测患者提示ILD/肺炎的肺部症状，并视临床情况进行治疗。基于ILD/肺炎级别，可能需要调整阿贝西利的剂量（参见【用法用量】）。发生3或4级ILD/肺炎患者应永久终止阿贝西利治疗。7.合并使用CYP3A4诱导剂：由于存在阿贝西利有效性降低的风险，应避免合并使用CYP3A4诱导剂（参见【药物相互作用】）。8.内脏危象：尚无关于内脏危象患者中阿贝西利有效性和安全性的数据。9.乳糖：患有半乳糖不耐受症、乳糖酶缺乏症或葡萄糖–半乳糖吸收不良等罕见遗传疾病的患者不应使用阿贝西利。10.钠：阿贝西利每片含有少于1mmol钠（23mg），即基本上“无钠”。11.生育力：尚不清楚阿贝西利对人类生育力的影响。虽然在大鼠中未观察到阿贝西利对雄性生育力的影响，但在小鼠、大鼠和犬中对雄性生殖道的细胞毒性作用表明，阿贝西利可能会损害雄性的生育力。在小鼠、大鼠或犬中未观察到阿贝西利对雌性生殖器官的不良影响，也未在大鼠中观察到阿贝西利对雌性生育力和早期胚胎发育的影响。（参见【药理毒理】）。12.对驾驶和使用机械的能力的影响：阿贝西利对驾驶和使用机械能力的影响很小。建议患者如果在阿贝西利治疗期间发生疲乏或头晕，那么在驾驶或使用机械时应当谨慎（参见【不良反应】）。
- 【药物相互作用】一、其他药物对阿贝西利的药代动力学的影响：阿贝西利主要由CYP3A4代谢。1.CYP3A4抑制剂：合并使用阿贝西利和CYP3A4抑制剂会升高阿贝西利的血浆浓度。在晚期和/或转移性癌症患者中，合并使用CYP3A4抑制剂克拉霉素导致阿贝西利的血浆暴露升高3.4倍，并导致按效价调整的阿贝西利及其活性代谢产物的联合游离血浆暴露升高2.5倍。应避免合并使用强效CYP3A4抑制剂和阿贝西利。如果需要同时使用强效CYP3A4抑制剂，则应降低阿贝西利的剂量（参见【用法用量】），并密切监测毒性。强效CYP3A4抑制剂包括但不限于：克拉霉素、伊曲康唑、酮康唑、洛匹那韦/利托那韦、泊沙康唑或伏立康唑。避免摄入葡萄柚或葡萄柚汁。接受中效或低效CYP3A4抑制剂治疗的患者无须调整剂量，但应密切监测毒性体征。2.CYP3A4诱导剂：合并使用阿贝西利和强效CYP3A4诱导剂利福平降低阿贝西利的血浆浓度达95%，并降低按效价调整的阿贝西利及其活性代谢产物的游离血浆暴露（基于AUC0-∞）达77%。由于存在阿贝西利有效性降低的风险，应避免合并使用强效CYP3A4诱导剂（包括但不限于：卡马西平、苯妥英、利福平和圣约翰草）。二、阿贝西利对其他药物的药代动力学的影响：属于转运蛋白底物的药物：阿贝西利及其主要活性代谢产物能够抑制肾转运蛋白有机阳离子转运蛋白2（OCT2）、多药及毒素外排转运蛋白（MATE1）和MATE2-K。阿贝西利可能会与这些转运蛋白的临床相关底物（例如多非利特或肌酐）发生体内相互作用（参见【不良反应】）。在一项评价二甲双胍（OCT2、MATE1和MATE2底物）与400mg阿贝西利合并使用的临床药物相互作用研究中，观察到二甲双胍的血浆暴露发生小幅但不具有临床意义的升高（37%）。这是由于肾脏分泌减少，而肾小球滤过未受影响。在健康受试者中，阿贝西利与P-糖蛋白（P-gp）底物洛哌丁胺合并使用导致洛哌丁胺的血浆暴露升高9%（基于AUC0-∞）和35%（基于Cmax）。这一情况不被认为具有临床相关性。但是，基于在体外观察到阿贝西利可抑制P-gp和乳腺癌耐药蛋白（BCRP），阿贝西利与这些转运蛋白的具有较窄治疗指数的底物（例如地高辛或达比加群酯）可能会发生体内相互作用。一项在乳腺癌患者中开展的临床研究中，阿贝西利与阿那曲唑、氟维司群、依西美坦、来曲唑或他莫昔芬未发生临床相关的药代动力学药物相互作用。目前尚不清楚阿贝西利是否会降低全身作用的激素类避孕药的有效性。
- 【孕妇及哺乳期妇女用药】1.育龄女性/女性避孕措施：育龄女性应在治疗期间和完成治疗后至少3周内使用高效的避孕方法（例如双重屏障避孕法）（参见【药物相互作用】）。2.妊娠：尚无妊娠女性使用阿贝西利的数据。动物研究显示阿贝西利具有生殖毒性（参见【药理毒理】）。不建议在妊娠期间使用阿贝西利，也不建议未采取避孕措施的育龄女性使用阿贝西利。3.哺乳：尚不清楚阿贝西利是否会通过乳汁分泌。不能排除阿贝西利对新生儿/婴儿的风险。接受阿贝西利治疗的患者不应哺乳。
- 【老年患者用药】在monarchE研究中，接受阿贝西利治疗的2791名患者中，15%为65岁或以上，2.7%为75岁或以上。在MONARCH1、MONARCH2和MONARCH3研究中接受阿贝西利治疗的900名患者中，38%为65岁或以上，10%为75岁或以上。研究MONARCH 1、2和3中≥65岁患者中最常见的3或4级不良反应（≥5%）为中性粒细胞减少症、腹泻、疲乏、恶心、脱水、白细胞减少症、贫血、感染和ALT升高。在这些患者和年轻患者之间，没有观察到阿贝西利的安全性或有效性存在总体差异。无须根据年龄调整剂量（参见【药代动力学】）。
- 【儿童用药】尚未确定儿童和18岁以下青少年中阿贝西利的安全性和有效性。尚未获得相关数据。
- 【药理毒理】一、药理作用：阿贝西利是一种周期蛋白依赖性激酶4和6（CDK4和CDK6）的抑制剂。该激酶通过与D-周期蛋白结合被激活。在雌激素受体阳性（ER+）乳腺癌细胞系中，周期蛋白D1和CDK4/6可促进视网膜母细胞瘤蛋白（Rb）磷酸化，细胞周期进展和细胞增殖。在体外，阿贝西利持续作用可抑制Rb磷酸化并阻止细胞周期从G1期进入S期，导致细胞衰老和凋亡。在乳腺癌异种移植瘤模型中，阿贝西利每日持续单独给药或与抗雌激素药物联合给药可使肿瘤缩小。二、毒理研究：1.遗传毒性：阿贝西利及其人体活性代谢产物M2和M20的Ames试验、中国仓鼠卵巢细胞或人外周血淋巴细胞体外染色体畸变试验以及大鼠体内骨髓微核试验结果均为阴性。2.生殖毒性：阿贝西利可能损害雄性生育力。在期限最长3个月的重复给药毒性试验中，大鼠≥10mg/kg/天、犬≥0.3mg/kg/天剂量下（根据AUC计算，约为人最大推荐剂量的2、0.02倍），睾丸、附睾、前列腺及精囊中可见与给药相关的改变，包括器官重量降低、管内细胞碎片、精子减少、管状扩张、萎缩及变性/坏死。大鼠雄性生育力毒性试验中，大鼠经口给予阿贝西利最高至10mg/kg/天（根据AUC计算，约为人最大推荐剂量的2倍），未见对交配及生育力的影响。大鼠雌性生育力与早期胚胎发育毒性试验中，大鼠经口给予阿贝西利最高至20mg/kg/天（根据AUC计算，约为人最大推荐剂量的3倍），未见对交配及生育力的影响。大鼠胚胎-胎仔发育毒性试验中，妊娠大鼠于器官发生期经口给予阿贝西利最高至15mg/kg/天，≥4mg/kg/天剂量下可导致胎仔体重减少，心血管、骨骼畸形和变异的发生率升高，包括无名动脉和主动脉弓缺失，锁骨下动脉异位，胸骨未骨化，胸椎两裂骨化，肋骨发育不全或呈结节状。大鼠4mg/kg/天剂量下的母体系统暴露量（AUC）与人推荐剂量的暴露量大致相当。3.致癌性：大鼠2年致癌性试验中，雄性和雌性大鼠经口给予阿贝西利最高至3mg/kg/天（根据AUC计算，约为人最大推荐剂量的1倍），未见致癌性。雄性大鼠在暴露水平低于或接近人体暴露水平（150mg或200mg，每日2次）下，可见睾丸间质（Leydig）细胞增生和良性腺瘤，该结果与人体的相关性尚不明确。小鼠2年致癌性试验中，雄性和雌性小鼠分别经口给予阿贝西利最高至30、5mg/kg/天（根据AUC计算，分别约为人推荐剂量的3倍、＜1倍），未见致癌性。4.其它毒性：期限最长为6个月的重复给药毒性试验中，小鼠、大鼠经口给予阿贝西利，分别在150mg/kg/天、30mg/kg/天（根据AUC计算，分别约为人最大推荐剂量的10倍、5倍）剂量下可导致视网膜萎缩。大鼠2年致癌性试验中，经口给予阿贝西利≥0.3mg/kg/天（根据AUC计算，约为人最大推荐剂量的0.05倍），可导致视网膜萎缩。
- 【药物过量】如果发生药物过量，可能会发生疲乏和腹泻。应提供全面支持性治疗。
- 【药代动力学】1.吸收：阿贝西利的吸收缓慢，Tmax为8小时，平均绝对生物利用度大约为45%。在治疗剂量50-200mg范围内，血浆暴露（AUC）和Cmax基本与剂量成比例升高。在每日2次重复给药后5天内达到了稳态，阿贝西利基于Cmax和AUC的几何平均蓄积比分别为3.7（58%CV）和5.8（65%CV）。高脂餐可升高阿贝西利及其活性代谢产物的联合AUC9%，并可升高Cmax26%。这些变化不被认为具有临床意义。因此，阿贝西利可在空腹或进食的情况下服用。2.分布：阿贝西利与人体血浆蛋白高度结合（平均结合分数约96%至98%）。几何平均全身分布容积大约为750L（69%CV），表明阿贝西利分布至组织中。脑脊液中阿贝西利及其活性代谢产物的浓度与游离血浆浓度相当。3.生物转化：肝脏代谢是阿贝西利的主要清除途径。阿贝西利主要通过细胞色素P450（CYP）3A4代谢成多种代谢产物。初级生物转化是羟基化为一种代谢产物，其循环AUC是原型药物的77%。另外，N-去乙基和N-去乙基羟基代谢产物的循环AUC分别为原型药物的39%和15%。这些循环代谢产物具有活性，效力与阿贝西利相似。4.清除：阿贝西利的几何平均肝脏清除率（CL）为21.8L/h（39.8%CV），患者中阿贝西利的平均血浆清除半衰期为24.8小时（52.1%CV）。在[14C]-阿贝西利单次口服给药后，大约81%的剂量通过粪便排泄，3.4%通过尿液排泄。粪便中清除的大多为代谢产物。5.特殊人群：年龄、性别和体重：一项在癌症患者中进行的群体药代动力学分析（135名男性和859名女性；年龄范围24-91岁；体重范围36-175kg）显示，年龄、性别和体重对阿贝西利的暴露无影响。肝功能损伤：阿贝西利在肝脏代谢。轻度（Child Pugh A）和中度（Child Pugh B）肝功能损伤对阿贝西利暴露无影响。在重度肝功能损伤（Child Pugh C）受试者中，阿贝西利和效力调整的游离阿贝西利及其活性代谢产物的AUC0-∞分别升高2.1倍和2.4倍。阿贝西利的半衰期从24小时延长至55小时（参见【用法用量】）。肾功能损伤：阿贝西利及其代谢产物的肾脏清除极少。轻度和中度肾功能损伤对阿贝西利暴露无影响。尚无重度肾功能损伤、终末期肾脏疾病或接受透析的患者中的数据。
- 【贮藏】30℃以下，密封保存。
- 【有效期】36个月。
- 【生产厂家】波多黎各Lilly del Caribe Inc.
- 【批准文号】国药准字HJ20200067
- 【生产地址】波多黎各12.6 KM 65th Infantry Road, Carolina, Puerto Rico 00985
- 【药品本位码】86978403001507
粤公网安备 44190002000244号