飞尼妥价格对比 5mg 依维莫司片_飞尼妥多少钱

【警示】处方药须凭处方在药师指导下购买和使用！
【产品名称】依维莫司片
【商品名/商标】
飞尼妥/Afinitor
【规格】5mg*30片
【主要成份】本品活性成份为依维莫司。
【功能主治/适应症】
依维莫司适用于治疗以下患者：·既往接受舒尼替尼或索拉非尼治疗失败的晚期肾细胞癌成人患者。·不可切除的、局部晚期或转移性的、分化良好的(中度分化或高度分化)进展期胰腺神经内分泌瘤成人患者。·无法手术切除的、局部晚期或转移性的、分化良好的、进展期非功能性胃肠道或肺源神经内分泌肿瘤(NET)成人患者。·需要治疗干预但不适于手术切除的结节性硬化症(TSC)相关的室管膜下巨细胞星形细胞瘤(SEGA)成人和儿童患者。依维莫司的有效性主要通过可持续的客观缓解(即SEGA肿瘤体积的缩小)来证明。尚未证明结节性硬化症相关的室管膜下巨细胞星形细胞瘤的患者能否获得疾病相关症状改善和总生存期延长。·用于治疗不需立即手术治疗的结节性硬化症相关的肾血管平滑肌脂肪瘤(TSC-AML)成人患者。·联合依西美坦用于治疗来曲唑或阿那曲唑治疗失败后的激素受体阳性、表皮生长因子受体-2阴性、绝经后晚期女性乳腺癌患者。
【用法用量】应由有肿瘤或结节性硬化症治疗经验的医生指导下使用本品进行治疗。晚期肾细胞癌、晚期神经内分泌瘤、结节性硬化症相关的肾血管平滑肌脂肪瘤和用于治疗激素受体阳性的晚期乳腺癌：推荐剂量：本品的推荐剂量为10mg，每日一次。本品每日一次口服给药，在每天同一时间服用，可与食物同服或不与食物同时服用(参见[药代动力学])。用一杯水整片送服本品片剂，不应咀嚼或压碎。对于无法吞咽片剂的患者，用药前将本品片剂放入一杯水中(约30ml)轻轻搅拌至完全溶解(大约需要7分钟)后立即服用。用相同容量的水清洗水杯并将清洗液全部服用，以确保服用了完整剂量。只要存在临床获益就应持续治疗，或使用至出现不能耐受的毒性反应时。剂量调整详见纸质说明书。结节性硬化症相关的室管膜下巨细胞星形细胞瘤：推荐剂量：推荐起始剂量为4.5mg/㎡每日一次。应在有结节性硬化症及其相关的室管膜下巨细胞星形细胞瘤治疗经验的专科医生指导下使用。剂量按体表面积(BSA，㎡)个体化，体表面积的计算采用Dubois公式，其中体重(W)的单位是千克(kg)，身高(H)的单位是厘米(cm)：BSA=(W0.425×H0.725)×0.007184。对于重度肝功能受损(Child-PughC级)或需要同时使用中效CYP3A4和/或PgP抑制剂的患者，推荐起始剂量为2.5mg/㎡每日一次(参见[用法用量]“剂量调整”)。对于需要同时使用强效CPY3A4诱导剂的患者，推荐起始剂量为9mg/㎡每日一次(参见[用法用量]“剂量调整”)。请将计算所得剂量四舍五入到本品最接近的规格。通过治疗药物监测来指导后续的给药剂量(参见[用法用量]“治疗药物监测”)。必要时可以间隔2周后调整剂量以达到谷浓度5～15ng/ml(参见[用法用量]“剂量调整”和“治疗药物监测”)。持续治疗直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。尚不清楚治疗的最佳持续时间。为了获得最佳临床疗效，按增幅1～4mg来调整个体化剂量以达到目标谷浓度。在计划进行剂量调整时，应考虑到疗效、安全性、合并药物及当时的谷浓度。个体化剂量调整可以基于简单的比例计算：新的依维莫司剂量=当前剂量×(目标浓度/当前浓度)。例如，患者当前基于BSA的剂量是4mg，稳态浓度是4ng/mL。为了达到超过Cmin限值5ng/mL的目标浓度，如8ng/mL，新的依维莫司剂量可以调整到8mg(在当前日剂量的基础上增加了4mg)。之后应该在这一剂量调整后1～2周评估谷浓度。治疗药物监测：对所有患者都应进行常规的依维莫司全血谷浓度监测。如果可能，在治疗期间的治疗药物监测中应使用相同的分析方法和实验室。应该在治疗开始后、或剂量改变后、开始或调整同时给药的CYP3A4和/或PgP诱导剂或抑制剂后、或肝功能改变后的大约1～2周，评估谷浓度。达到稳定剂量后，在治疗期间，对于体表面积改变的患者应每3～6个月监测一次谷浓度，对于体表面积稳定的患者应每6～12个月监测一次谷浓度。调整剂量以使谷浓度达到5～15ng/ml。•如果谷浓度低于5ng/ml，按2.5mg的幅度增加日剂量。•如果谷浓度大于15ng/ml，按2.5mg的幅度降低日剂量。•如果接受最低可用规格剂量的患者需要下调剂量，则应每隔一日给药一次。剂量调整详见纸质说明书。
【不良反应】肿瘤学-安全性特征总结：药物不良反应(ADR，即研究者怀疑与治疗相关的)信息基于在随机、双盲、安慰剂或活性药物对照、与已批准的肿瘤适应症有关的Ⅲ期和Ⅱ期临床研究中接受依维莫司治疗的患者(N=2672)的安全性合并数据。在安全性合并数据中，最常见的药物不良反应(发生率≥1/10，并且研究者怀疑事件与研究治疗相关)分别为(按降序排列)：口腔炎，皮疹，疲劳，腹泻，感染，恶心，食欲下降，贫血，味觉障碍，非感染性肺炎，周围水肿，高血糖，虚弱，瘙痒，体重下降，高胆固醇，鼻衄，咳嗽和头痛。最常见的3-4级药物不良反应(发生率≥1/100且＜1/10，并且研究者怀疑事件与研究治疗相关)为口腔炎，贫血，高血糖，疲劳，感染，非感染性肺炎，腹泻，虚弱，血小板减少，中性粒细胞减少，呼吸困难，淋巴细胞减少，蛋白尿，出血，低磷血症，皮疹，高血压，谷草转氨酶(AST)升高，谷丙转氨酶(ALT)升高，感染性肺炎和糖尿病。其余内容详见纸质说明书。
【禁忌】对本品有效成分、其它雷帕霉素衍生物或本品中任何辅料过敏者禁用。在使用依维莫司和其它雷帕霉素衍生物患者中已观察到的过敏反应表现包括但不限于：过敏、呼吸困难、潮红、胸痛或血管性水肿(例如，伴或不伴呼吸功能不全的气道或舌肿胀)。
【注意事项】非感染性肺炎：非感染性肺炎是雷帕霉素衍生物(包括依维莫司)的类效应。在临床试验中，依维莫司治疗患者中有19%的患者报告有非感染性肺炎。常见药物毒性反应标准(CTC)3级和4级的非感染性肺炎发生率分别为4.0%和0.2%(参见[不良反应])。曾观察到个例死亡。有非特异性呼吸系统体征和症状(如缺氧、胸腔积液、咳嗽或呼吸困难)的患者并经相应检查排除了感染、肿瘤和其它原因，应考虑非感染性肺炎的诊断。告知患者要迅速报告任何新出现的或加重的呼吸道症状。在非感染性肺炎的鉴别诊断中，应排除机会性感染，如耶氏肺孢子虫肺炎(PJP)。放射学改变提示有非感染性肺炎但患者仅有极少(或没有)症状时，可继续本品治疗无需调整剂量。影像学检查似乎过高估计了临床肺炎的发生率。如果为中度症状，考虑中断治疗直至症状改善。可考虑使用皮质类固醇。可以按之前所用剂量的大约一半重新开始本品治疗(参见[用法用量])。对于4级非感染性肺炎病例，停止本品治疗。可考虑使用皮质类固醇直至临床症状缓解。对于3级非感染性肺炎，应中断本品治疗直至缓解至≤1级。根据个体患者的临床状况，可以按之前所用剂量的大约一半重新开始本品治疗(参见[用法用量])。如果再次发生3级事件，应考虑终止本品治疗。对于需要使用皮质类固醇以治疗非感染性肺炎的患者，可以考虑进行耶氏肺孢子虫肺炎(PJP)的预防治疗。即使在减量的情况下亦有发生肺炎的报告。感染：依维莫司具有免疫抑制性，因此患者易于感染细菌、真菌、病毒或原虫，包括机会致病菌导致的感染(参见[不良反应])。曾在使用依维莫司治疗的患者中报告过局部感染和全身性的感染(包括肺炎、分枝杆菌感染)、其它细菌感染和侵入性真菌感染(如曲霉菌病或念珠菌病、或耶氏肺孢子虫肺炎)、病毒感染(包括乙型肝炎病毒再激活)。少数为重度(例如导致脓毒症[包括脓毒性休克]，呼吸衰竭或肝衰竭)，在成人及儿科患者中偶尔发生致命性感染(参见[不良反应])。医师和患者应该知道使用本品治疗会增加感染的风险。在开始本品治疗前应彻底治疗已经存在的侵入性真菌感染。服用本品时应警惕感染的症状和体征；如果诊断为感染，应迅速开始相应的治疗并考虑中断或停止本品的治疗。如果诊断为侵入性全身真菌感染，应立即停止本品治疗并进行相应的抗真菌治疗。在依维莫司的治疗患者中，曾报告耶氏肺孢子虫肺炎的病例，部分病例为死亡结局。耶氏肺孢子虫肺炎可能与同时使用皮质类固醇或其他免疫抑制剂有关。如患者需要同时使用皮质类固醇或其他免疫抑制剂，应考虑给予耶氏肺孢子虫肺炎的预防治疗。同时使用血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂的治疗中发生的血管性水肿：同时使用血管紧张素转化酶抑制剂的患者，可能发生血管性水肿(如气道或舌肿胀，伴有或不伴有呼吸道损害)的风险升高。口腔炎：口腔炎包括口腔溃疡和口腔粘膜炎。在临床试验中，发生率大约为44%～86%。4%～9%的患者报告了3级或4级口腔炎(参见[不良反应])。口腔炎大部分在治疗的前8周内发生。如果发生口腔炎，建议使用局部治疗，但含酒精、过氧化物、碘或百里香的漱口液会加重病情，应避免使用(参见[用法用量])。除非诊断为真菌感染，否则不应使用抗真菌药(参见[药物相互作用])。在一项包括92名绝经后乳腺癌患者的单臂研究中，在依维莫司联合依西美坦治疗的前8周内使用局部的、不含酒精的皮质类固醇口腔溶液作为漱口水。在该研究中观察到口腔炎的发生率及严重程度均出现有临床意义的下降(参见[不良反应])。肾功能衰竭事件：在依维莫司治疗的患者中观察到肾衰病例(包括急性肾衰)，有些可导致死亡。对于存在可能会进一步损害肾功能的其它风险因素的患者，尤其应监测肾功能(参见“实验室检查和监测”)。实验室检查和监测：肾功能：依维莫司治疗患者中已有血肌酐增加和蛋白尿的报告(参见[不良反应])。建议在开始本品治疗前监测肾功能，包括检测血尿素氮(BUN)、尿蛋白和血肌酐，并定期复查。血糖：依维莫司治疗患者中已有高血糖症的报告(参见[不良反应])。建议在开始本品治疗前以及治疗后定期检查空腹血糖。如果本品与可能会引起高血糖的其它药物联合使用，建议进行更频繁的检查。如果可能，应该在患者开始本品治疗前获得理想的血糖控制。血脂：依维莫司治疗患者中曾有血脂异常(包括高胆固醇血症和高甘油三酯血症)的报告。建议在开始本品治疗之前检查血胆固醇和甘油三酯，之后定期检查，并建议采用适当的医学治疗进行处理。血液学参数：依维莫司治疗患者中有血红蛋白、淋巴细胞、中性粒细胞和血小板减少的报告(参见[不良反应])。建议在开始本品治疗前检查全血细胞计数，并定期复查。药物相互作用：强效CYP3A4抑制剂能显著增加依维莫司暴露量，应避免合并使用(参见[用法用量]和[药物相互作用])。当合用中效CYP3A4和/或PgP抑制剂时，建议减少本品剂量(参见[用法用量]和[药物相互作用])。与强效CYP3A4诱导剂合用时，建议增加本品剂量(参见[用法用量]和[药物相互作用])。肝功能受损：在肝功能受损患者中，依维莫司暴露量增加(参见[药代动力学])。对于重度肝功能受损(Child-PughC级)的晚期肾细胞癌和晚期胰腺神经内分泌瘤以及结节性硬化症相关的肾血管平滑肌脂肪瘤患者，如果预期利益超过风险，可以减量使用本品。对于轻度(Child-PughA级)或中度(Child-PughB级)肝功能受损患者，建议降低剂量(参见[用法用量]和[药代动力学])。对于轻度或中度肝功能受损的室管膜下巨细胞星形细胞瘤患者，应基于治疗药物监测来调整本品的剂量。对于重度肝功能受损的室管膜下巨细胞星形细胞瘤患者，本品的起始剂量需降低大约50%，并基于治疗药物监测来调整后续给药(参见[用法用量]“治疗药物监测”和“剂量调整”)。接种疫苗：在本品治疗期间应避免接种活疫苗，避免与接种过活疫苗的人密切接触。活疫苗举例：鼻内流感、麻疹、腮腺炎、风疹、口服脊髓灰质炎、卡介苗、黄热病、水痘和TY21a伤寒疫苗。对于无需立即治疗的室管膜下巨细胞星形细胞瘤儿童患者，在开始治疗之前应根据相应的计划免疫指南完成建议的儿童期活疫苗序列的接种。适当情况下可以采用疫苗快速接种方案。胚胎-胎儿毒性：参见[孕妇及哺乳期妇女用药]。影响伤口愈合：影响伤口愈合是雷帕霉素衍生物包括依维莫司在内的一个类作用，依维莫司使伤口愈合延迟，并增加了发生伤口相关并发症的风险，如伤口裂开、伤口感染、切口疝、淋巴囊肿和血肿。这些伤口相关并发症可能需要外科介入治疗。围手术期应慎用本品。放射疗法并发症：当在放疗期间或放疗后不久使用依维莫司时，报告发生了重度放射反应(包括放射性食管炎、放射性肺炎和皮肤放射损伤)。所以，对于依维莫司用药和放疗时间间隔相近的患者，应谨慎。此外，在既往接受过放疗的依维莫司治疗患者中报告了放射治疗回忆反应。
【药物相互作用】依维莫司是CYP3A4底物，也是多种药物外排泵PgP的底物和中效抑制剂。在体外，依维莫司是CYP3A4的竞争性抑制剂和CYP2D6的混合抑制剂。可升高依维莫司血药浓度的药物：CYP3A4抑制剂和PgP抑制剂：在健康受试者中，与单独使用依维莫司相比较，依维莫司与下列药物合并使用时依维莫司的暴露量显著增加：•酮康唑(强效CYP3A4抑制剂和PgP抑制剂)，Cmax和AUC分别增加3.9倍和15.0倍。•红霉素(中效CYP3A4抑制剂和PgP抑制剂)，Cmax和AUC分别增加2.0倍和4.4倍。•维拉帕米(中效CYP3A4抑制剂和PgP抑制剂)，Cmax和AUC分别增加2.3倍和3.5倍。•环孢素(CYP3A4底物和PgP抑制剂)，Cmax和AUC分别增加1.8倍和2.7倍)。不应与CYP3A4强效抑制剂合并用药(参见[用法用量]和[注意事项])。本品应谨慎与中效CYP3A4和/或PgP抑制剂合用。如不能选择治疗，应降低本品剂量(参见[用法用量]和[注意事项])。可降低依维莫司血药浓度的药物：CYP3A4诱导剂：在健康受试者中，与单独使用依维莫司相比较，依维莫司与利福平(CYP3A4强效诱导剂)合并使用时，依维莫司AUC和Cmax分别降低63%和58%。本品与CYP3A4或PgP强效诱导剂合并使用时，如不能选择治疗，应考虑增加本品剂量。圣约翰草会不预期地降低依维莫司暴露量，应避免使用(参见[用法用量])。可被依维莫司改变血药浓度的药物：健康受试者研究显示，在依维莫司与羧甲基戊二酸单酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂阿托伐他汀(CYP3A4底物)、普伐他汀(非CYP3A4底物)之间没有具临床意义的药代动力学相互作用，群体药代动力学分析也没有检测到辛伐他汀(CYP3A4底物)影响依维莫司清除率的情况。在健康受试者中进行的研究结果显示：同时口服咪达唑仑(敏感的CYP3A4底物)和依维莫司导致咪达唑仑Cmax上升25%，咪达唑仑AUC0-inf上升30%。依维莫司使抗癫痫药(AED)卡马西平、氯巴占和氯巴占的代谢物N-去甲基氯巴占的给药前浓度升高了大约10%。这些AED的给药前浓度升高在临床上不太可能有重大意义，对于治疗指数狭窄的AED(如，卡马西平)，可能需要考虑调整剂量。依维莫司不会影响属于CYP3A4底物的AED(氯巴占，安定，非尔氨酯和唑尼沙胺)的给药前浓度。依维莫司对其它AED(包括丙戊酸、托吡酯、奥卡西平、苯巴比妥、苯妥英和扑米酮)的给药前浓度也没有影响。依维莫司和依西美坦合并给药使依西美坦的Cmin和C2h分别升高了45%和71%。但是，两组之间相应的稳态(4周时)雌二醇水平未见差异。在接受两药合用的激素受体阳性的晚期乳腺癌患者中，与依西美坦有关的不良事件未见升高。依西美坦水平的升高不太可能对疗效或安全性产生影响。依维莫司与长效奥曲肽合用时，奥曲肽Cmin上升约50%。这个升高对晚期神经内分泌瘤患者使用依维莫司的疗效反应没有临床显著的影响。
【孕妇及哺乳期妇女用药】妊娠用药：在孕妇中没有足够的使用依维莫司治疗的信息。尚不清楚对人类的潜在风险。动物实验显示依维莫司有生殖毒性，包括胚胎毒性和胎儿毒性。除非依维莫司治疗的潜在获益大于对胎儿的潜在风险，否则本品不应用于孕妇。动物数据：雌性大鼠接受依维莫司经口给药剂量≥0.1mg/kg(AUC0-24h大约为接受10mg/日的患者的4%)出现着床前丢失的发生率上升。依维莫司可以穿过胎盘屏障，对胎仔产生毒性。在大鼠中发现，依维莫司在低于治疗水平的全身暴露水平下引起胚胎-胎仔毒性，表现为死亡及胎仔体重下降。在0.3和0.9mg/kg剂量下，骨骼变异和畸形(如胸骨分裂)的发生率上升。在兔中，胚胎毒性明显，表现为在0.8mg/kg(9.6mg/m2，基于体表面积计算，该剂量相当于患者10mg/日的1.6倍或中位剂量)经口给药剂量下出现晚期吸收上升。在雄性大鼠中，缺乏证据表明依维莫司治疗带来的胎儿不良反应。(参见[药理毒理])。人体数据：曾有妊娠期间使用依维莫司的报告，部分是由于通过母亲暴露，部分是通过父亲暴露(即接受依维莫司治疗的男性患者的女性配偶怀孕)。未见先天性异常的报告。在部分病例中，妊娠进展顺利并分娩了健康、正常的婴儿。哺乳：尚不知依维莫司是否会分泌至人乳中。未见人类在哺乳期间使用依维莫司的报告。但是，在动物研究中发现，在浓度为母体血清浓度的3.5倍时，依维莫司及其代谢物会排泄到正在哺乳的大鼠的乳汁中。服用依维莫司的女性在治疗期间以及最后一次剂量后2周内不应进行母乳喂养。生育能力：避孕：应告知有生育潜能的女性，已进行的动物研究显示依维莫司对腹中胎儿有害。有生育潜能的性活跃女性在依维莫司治疗期间以及结束治疗后8周内应采取有效的避孕措施(即在正确使用的情况下年失败率低于1%)。正在使用依维莫司的男性患者不得尝试生育(参见[药理毒理])。生育力：动物数据：在动物生殖研究中发现，雌性动物的生育力不受影响。但是，观察到胚胎着床前丢失。在雄性大鼠中，在剂量≥0.5mg/kg时，睾丸形态受影响；在剂量5mg/kg时，精子活动力、精子头计数和血浆睾酮水平下降，上述剂量均处于治疗暴露范围内(分别为52ng·hr/mL和414ng·hr/mL，而人体在10mg/日时的暴露量为560ng·hr/mL)，均导致男性生育力下降。有证据表明可逆。(参见[药理毒理])。人体数据：依维莫司对女性或男性的生育力可能都有影响(参见[药理毒理])。在接受依维莫司治疗的女性患者中曾观察到月经不规则、继发性闭经和相关的黄体生成素(LH)/促卵泡激素(FSH)失衡。在接受依维莫司治疗的男性患者中曾观察到血液FSH和LH水平上升、血液睾酮水平下降和无精症。
【老年患者用药】在两项随机研究(晚期肾细胞癌和晚期胰腺神经内分泌瘤)中发现，老年患者与相对年轻患者之间的疗效总体上并无差异。在晚期肾细胞癌随机研究中，依维莫司治疗患者41%为≥65岁，其中7%为≥75岁。在晚期胰腺神经内分泌瘤随机研究中，依维莫司治疗患者30%为≥65岁，其中7%为≥75岁。其它临床试验中也未见老年患者与相对年轻患者之间存在疗效差异，但不能排除某些老年个体有较高的敏感性(参见[药代动力学])。在老年患者中不需进行剂量调整，但建议密切监测不良反应并适当地剂量调整(参见[药代动力学])。
【儿童用药】对于晚期肾细胞癌和晚期神经内分泌瘤，依维莫司暂无儿童用药数据。本品建议用于需要治疗干预但无法通过根治性手术切除的≥1岁的结节性硬化症相关的室管膜下巨细胞星形细胞瘤儿童患者。需要在有经验的专科医生指导下使用。在两项依维莫司的临床研究中观察到的持久的客观缓解(通过室管膜下巨细胞星形细胞瘤肿瘤体积的缩小来判断)证明了依维莫司治疗结节性硬化症相关的室管膜下巨细胞星形细胞瘤儿童患者的有效性。尚未证明室管膜下巨细胞星形细胞瘤儿童患者能否获得疾病相关症状改善和总生存期延长。依维莫司对生长和青春期发育的长期作用尚不清楚。研究1是一项在儿童和成人患者中进行的随机、双盲、多中心研究，以对比依维莫司(n=78)与安慰剂(n=39)。患者的中位年龄为9.5岁(范围0.8～26岁)。在随机时，共有20名患者为＜3岁，54名患者为3至＜12岁，27名患者为12至＜18岁，16名患者为≥18岁。除了＜3岁年龄组的严重不良事件——感染的人均发生率更高以外，所有年龄组的其它药物不良反应的整体性质、类型和发生频率相似。在＜3岁年龄组中，13名采用依维莫司治疗患者中共有6名(46%)发生至少一次因感染导致的严重不良事件，而7名安慰剂治疗患者中有2名(29%)。任何年龄组中均未见因感染而终止依维莫司的治疗(参见[不良反应])。亚组分析显示，在接受依维莫司治疗的所有儿童年龄亚组中，室管膜下巨细胞星形细胞瘤体积缩小。研究2是一项在≥3岁患者中进行的开放、单臂、单中心的研究(N=28)；患者的中位年龄为11岁(范围3～34岁)。共有16名患者为3至＜12岁，6名患者为12至＜18岁，6名患者为≥18岁。不良反应的发生频率在各年龄组之间基本相似(参见[不良反应])。亚组分析显示，在接受依维莫司治疗的所有儿童年龄亚组中，室管膜下巨细胞星形细胞瘤体积缩小。根据体表面积标准化后的依维莫司清除率，对比结果为室管膜下巨细胞星形细胞瘤儿科患者高于成人患者(参见[药代动力学])。无论是室管膜下巨细胞星形细胞瘤成人或儿科患者，都要求按推荐的起始剂量给药，并且之后进行治疗药物监测以达到和维持谷浓度在5～15ng/ml(参见[用法用量]“推荐剂量”和“治疗药物监测”)。
【药理毒理】药理作用：依维莫司为mTOR的选择性抑制剂。mTOR是一种关键丝氨酸-苏氨酸激酶，在一些人体肿瘤中活性上调。依维莫司可与胞内蛋白FKBP12结合形成抑制性的复合体mTORC1，该复合体可抑制mTOR的活性。mTOR信号通路的抑制可导致转录调节因子S6核糖体蛋白激酶(S6K1)和真核生物延伸因子4E-结合蛋白(4E-BP)的活性降低，从而干扰细胞周期、血管新生、糖酵解等相关蛋白的翻译和合成。依维莫司可使血管内皮生长因子(VEGF)的表达减少。依维莫司是肿瘤细胞、内皮细胞、成纤维细胞、血管平滑肌细胞生长和增殖的强效抑制剂，并可在体内外抑制实体瘤的糖酵解。毒理研究：一般毒性：在小鼠、大鼠、小型猪、猴和家兔中对依维莫司的非临床安全性进行了评价。主要的靶器官及毒性表现为：部分动物种属中的雄性和雌性生殖系统出现睾丸输精管退化、附睾的精子含量下降和子宫萎缩；大鼠和小鼠的肺泡巨噬细胞数增加；猴和小型猪的胰腺分泌细胞脱颗粒和空泡化，猴胰岛细胞的退化；大鼠眼睛晶状体前缝混浊。大鼠中观察到小管上皮细胞中的年龄相关性脂褐素沉积增加，肾积水增多的轻微肾脏改变，小鼠中观察到损伤加重的轻微肾脏改变。使用依维莫司出现了自发生理疾病的加重，如大鼠慢性心肌炎、猴血浆和心脏柯萨齐病毒感染、小型猪胃肠道球虫感染、小鼠和猴的皮肤病变，这些反应通常可在全身暴露水平处于治疗暴露量范围内或超出治疗暴露量范围时出现。仅在大鼠中因为高组织分布，在低于治疗学暴露量时即可发生。幼鼠毒性试验结果显示，在剂量低至0.15mg/kg/日时，可观察到发育标志剂量相关的延迟，包括开眼延迟、发育缓慢、学习和记忆阶段潜伏时间延长。遗传毒性：依维莫司Ames试验、L5178Y小鼠淋巴细胞瘤突变试验、V79中国仓鼠细胞染色体畸变试验结果均为阴性。在小鼠体内骨髓微核试验中，每日给药2次，给药剂量最高达500mg/kg/日(1500mg/m2/日)按照体表面积计算，约为人体剂量10mg/日的255倍、SEGA患者最大给药剂量的103倍)，结果阴性。生殖毒性：一项13周大鼠雄性生育力试验结果显示，依维莫司在剂量≥0.5mg/kg时可见睾丸形态改变；剂量为5mg/kg时可见精子活动力、精子计数和血浆睾酮水平降低。上述剂量下动物体内暴露量低于人体给药10mg/kg剂量的治疗暴露量(分别为52ng·hr/mL和414ng·hr/mL，而人体给药10mg/日时暴露量为560ng·hr/mL)，造成大鼠不育的剂量为5mg/kg。对雄性大鼠生育力影响发生在低于治疗暴露量时(约为临床剂量10mg/日时暴露量的10%～81%)。停药10～13周后，生育指数从0(不育)增至60%(12/20的交配雌性怀孕)。雌性大鼠经口给予依维莫司，剂量≥0.1mg/kg(约为临床剂量10mg/日时暴露量的4%)可见胚胎着床前丢失的发生率增加。雌性大鼠于交配前和器官形成期间经口给予依维莫司，可产生胚胎-胎仔毒性，包括胚胎吸收、着床前和着床后丢失增加，活胎数减少、畸形(例如胸骨裂)和骨骼发育迟缓。这些作用均不伴随母体毒性。大鼠的胚胎-胎仔毒性出现于依维莫司剂量≥0.1mg/kg(0.6mg/m2)时，约为临床剂量10mg/日时暴露量的4%。兔在依维莫司剂量为0.8mg/kg(9.6mg/m2)时，可见胚胎吸收增加，具有明显的胚胎毒性。按体表面积剂量计算，约为临床剂量10mg/日时暴露量的1.6倍。兔中的胚胎毒性伴随母体毒性。大鼠围产期发育毒性试验中，从着床至离乳持续给药，剂量为0.1mg/kg(0.6mg/m2)时，对分娩和哺乳未见不良影响，未见母体毒性；子代可见体重减轻(与对照组相比减轻9%)和存活率降低(～5%死亡或流产)。子代发育指标(形态发育、运动活动、学习或生育力评估)未见药物相关性影响。致癌性：小鼠和大鼠给予依维莫司长达2年，剂量分别相当于临床估算暴露量的3.9倍和0.2倍时，未见致癌性。
【药物过量】在动物实验中，依维莫司发生急性毒性的可能性低。在单次口服2000mg/kg剂量水平的小鼠和大鼠中均没有观察到致死性或严重毒性(有限试验)。报告的人体药物过量经验非常有限。单次用药剂量曾高达70mg，其急性耐受性可接受。在70mg剂量水平所观察到的急性毒性特点与10mg剂量水平一致。在药物过量情况下，均应使用全身支持疗法。
【药代动力学】吸收：晚期实体瘤患者中，口服依维莫司5mg至70mg后1～2小时达到浓度峰值。单次给药后，5mg和10mg之间的Cmax与剂量呈比例。剂量为20mg及更高时，Cmax增加小于剂量升高比例，但AUC在5mg～70mg范围内与剂量呈比例。每日一次给药后，于两周内达到稳态。结节性硬化症相关的室管膜下巨细胞星形细胞瘤患者中的剂量比例：在结节性硬化症相关的室管膜下巨细胞星形细胞瘤患者中，1.35mg/m2至14.4mg/m2剂量范围内，依维莫司Cmin大致与剂量成正比。食物效应：在健康受试者中，高脂餐降低依维莫司10mg片剂全身暴露量(AUC)的22%，降低Cmax54%。低脂餐降低AUC32%，降低Cmax42%。但食物对吸收后阶段的药时曲线无明显影响。分布：依维莫司的血液-血浆浓度比(在5～5000ng/ml范围内呈浓度依赖性)为17%～73%。在给予依维莫司10mg/日一次的癌症患者中，检测的依维莫司血浆浓度约为全血浓度的20%。健康受试者和中度肝功能受损患者的血浆蛋白结合率均为约74%。代谢：依维莫司是CYP3A4和PgP底物。口服给药后，人体血循环中的主要成分是依维莫司。在人血中已检测到依维莫司的6个主要代谢产物，包括3个单羟基化代谢产物、2个水解开环产物和1个依维莫司磷脂酰胆碱共轭化合物。在用于毒理研究的动物种类中也发现了这些代谢产物，并显示代谢产物活性比依维莫司活性约低100倍。在体外试验中，依维莫司竞争性抑制CYP3A4的代谢活性，是CYP2D6底物右美沙芬的混合性抑制剂。10mg/日一次口服给药后，平均稳态Cmax低于体外抑制Ki值12倍以上。因此，依维莫司不太可能影响CYP3A4和CYP2D6底物的代谢。排泄：尚没有在癌症患者中进行专门的排泄研究。接受环孢菌素治疗的移植患者单次口服3mg放射标记的依维莫司后，80%的放射活性物经粪便排出，5%经尿排泄。在尿和粪便中均没有检测出母体药物。依维莫司平均消除半衰期约为30小时。稳态药代动力学：晚期实体瘤患者每日或每周应用依维莫司之后，在每日5至10mg给药范围内、每周5至70mg给药范围内，稳态AUC0-τ与剂量呈比例。在每日给药方案中于两周内达到稳态。在每日和每周给药方案中，5mg至10mg剂量范围之间，Cmax与剂量呈比例。在20mg/周及更高剂量水平时，Cmax增加低于剂量比例。在给药后1～2小时达到tmax。每日给药达到稳态时，AUC0-τ与给药前谷浓度之间有显著的相关性。依维莫司的平均消除半衰期大约是30小时。肾功能受损患者：给予[14C]标记的依维莫司3mg后，约有5%的总放射活性物经尿排泄。在170名晚期癌症患者群体药代动力学分析中，肌酐清除率(25～178ml/分钟)没有显著影响依维莫司表观清除率(CL/F)(参见[用法用量])。肝功能受损患者：在一项由肝功能受损以及肝功能正常受试者参加的研究中评估了单次口服依维莫司的安全性、耐受性和药代动力学，发现与正常受试者(n=13)相比，轻度(Child-PughA级，n=6)、中度(Child-PughB级，n=9)和重度(Child-PughC级，n=6)肝功能受损患者的依维莫司暴露量(即AUC)分别上升了1.8、3.2和3.6倍。在另一项研究中发现，8名中度肝功能受损(Child-PughB级)受试者其依维莫司平均AUC是8名肝功能正常受试者的2倍。对于重度肝功能受损的晚期肾细胞癌患者，如果预期获益超过风险，可以减量使用本品。对于轻度或中度肝功能受损患者，建议降低剂量(参见[用法用量])。对于轻度或中度肝功能受损的室管膜下巨细胞星形细胞瘤患者，应基于治疗药物监测来调整本品的剂量。对于重度肝功能受损的室管膜下巨细胞星形细胞瘤患者，本品的起始剂量需降低大约50%，后续的剂量调整应基于治疗药物监测(参见[用法用量]“治疗药物监测”和“剂量调整”)。年龄和性别的影响：癌症患者群体药代动力学评估显示，表观清除率与患者年龄或性别之间没有明显关系。在室管膜下巨细胞星形细胞瘤患者中，按mg/m2剂量标准化后的几何平均Cmin值在＜10岁和10至＜18岁患者分别比成人患者(＞18岁)低54%和40%，表明按体表面积标准化后的依维莫司清除率的对比结果为儿童患者高于成人患者。种族：根据交叉研究对比，在应用相同剂量时日本患者(n=6)的平均暴露高于非日本患者。根据群体药代动力学分析，黑人患者口服清除率(CL/F)比白人平均高20%。尚未确定日本或黑人患者中这些差异对依维莫司安全性和有效性的意义。暴露量与效应关系：依维莫司5或10mg每日一次给药后，肿瘤组织中4E-BP1(P4E-BP1)的磷酸化下降与血液中依维莫司稳态平均Cmin之间中度相关。更多数据表明S6激酶的磷酸化抑制作用对依维莫司抑制mTOR非常敏感。每日10mg剂量给药后的所有Cmin值均显示出完全抑制eIF-4G磷酸化。中国人群药代动力学数据：一项Ⅰ期试验研究了中国实体瘤患者(n=24)接受依维莫司5mg/日和10mg/日给药的药代动力学。依维莫司口服给药后2～3小时左右达到血药峰浓度。5mg/日和10mg/日给药组的平均药物口服清除率(CL/F)分别为15.8L/小时和17.0L/小时。中国患者的药物口服清除率与日本肿瘤患者(5mg/日给药组为18.9L/小时，10mg/日给药组为19.1L/小时)和白种人肿瘤患者(10mg/日给药组为15.4L/小时)的口服清除率相当。中国实体瘤患者连续给予依维莫司后大约在第8天达到稳态浓度。5mg/日和10mg/日给药范围内，依维莫司的药代动力学大体呈线性关系，稳态时的血药峰浓度(Cmax)、血药谷浓度(Cmin)和药时曲线下面积(AUC0-24h)与剂量呈比例增加。
【生产厂家】瑞士Novartis Pharma Stein AG
【代理商】北京诺华制药有限公司
【药品上市许可持有人】瑞士Novartis Pharma Schweiz AG
【批准文号】国药准字HJ20171145
【生产地址】瑞士Schaffhauserstrasse, 4332 Stein, Switzerland
【药品本位码】86978679002246

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