)
- 【警示】处方药须凭处方在药师指导下购买和使用！
- 【产品名称】注射用阿糖苷酶α
- 【商品名/商标】
美而赞
- 【规格】50mg
- 【主要成份】活性成分：重组人类酸性α-葡萄糖苷酶。重组人类酸性α-葡萄糖苷酶是使用重组DNA技术在中国仓鼠卵巢细胞中生产的。辅料：甘露醇，聚山梨酯80，七水合磷酸氢二钠，一水合磷酸二氢钠。
- 【性状】本品为白色或类白色冻干块状物或粉末。复溶后，应为可能含有颗粒物的澄明、无色至淡黄色的液体。
- 【功能主治/适应症】
美而赞注射用阿糖苷酶α是一种溶酶体糖原特异性水解酶，用于庞贝病(酸性α葡萄糖苷酶[GAA]缺乏症)患者的治疗。
- 【用法用量】推荐剂量：注射用阿糖苷酶α的推荐给药方案为20mg/kg体重，每2周1次，静脉输注给药。使用说明：注射用阿糖苷酶α不包含任何防腐剂。每瓶注射用阿糖苷酶α仅供一次性使用。未使用的产品应该丢弃。根据患者的体重确定输液总量，并且应该在大约4小时内完成输注。应该使用输液泵，以速率递增方式进行静脉输注。建议起始输注速率不超过1mg/kg/h，如果确定患者可以耐受该输注速率，则每30分钟增加2mg/kg/h，直至达到最大速率7mg/kg/h。在每个增加输注速率的步骤结束时，应获取生命体征信息。如果患者的状态稳定，注射用阿糖苷酶α以最大输注速率7mg/kg/h给药，直到输注完成。如果发生轻度至中度的超敏反应，可降低输注速率或暂停输注。如果发生速发过敏反应或严重超敏反应，应立即停止阿糖苷酶α输注，并给予适当的医学治疗。对于每个步骤的输注速率，参见说明书表1，输注速率是根据推荐的输液总量确定的，表示为mL/h，输液总量的确定基于患者的体重。溶解、稀释和给药：注射用阿糖苷酶α的溶解、稀释和给药应该由医学专业人士进行。在配制过程中，必须使用无菌技术。在配制过程中，禁止使用带过滤器的针头。a.根据患者的体重和推荐剂量20mg/kg，决定需要溶解的瓶数。患者体重(kg)×剂量(mg/kg)=患者剂量(mg)患者剂量(mg)除以50mg/瓶=需要溶解的瓶数。如果瓶数包括小数，舍入到下一个整数。例如：患者体重(68kg)×剂量(20mg/kg)=患者剂量(1,360mg)1,360mg除以50mg/瓶=27.2瓶；因此，需要溶解的瓶数是28瓶从冷藏箱内取出所需的药瓶，使其恢复至室温(大约30分钟)，然后再进行溶解。b.用10.3ml注射用水溶解药瓶内50mg注射用阿糖苷酶α，沿瓶壁缓慢逐滴加入注射用水。每瓶药物获得的浓度为5mg/ml。总共可以从每瓶中准确抽取10.0ml(等于50mg)。避免注射用水对粉末形成强力的冲击，防止产生泡沫。沿瓶壁缓慢逐滴加入注射用水，不得直接滴在真空冻干药饼上。倾斜和轻柔翻滚每个药瓶。请勿倒转、旋摇或振动药瓶。c.溶解所得的注射用阿糖苷酶α溶液应避光保存。d.立即对溶解瓶的颗粒物质和变色进行检查。如果检查中观察到不透明颗粒物或如果溶液发生变色，请勿使用。初次检查后，溶解液可能偶尔包含一些阿糖苷酶α颗粒(一般每瓶小于10个)，呈白色细丝或半透明纤维。在进行稀释后，也可能会出现这种情况。已经证明这些颗粒物包含阿糖苷酶α，在初次溶解后出现，并且随时间增加。研究已证明通过在线过滤器可去除这些颗粒物，并且对纯度或规格没有影响。e.溶解后，建议立即稀释，使用0.9%氯化钠注射溶液对注射用阿糖苷酶α进行稀释，推荐最终浓度为0.5mg/ml至4mg/ml。基于患者体重确定的输液总量参见表1。f.从每瓶中缓慢抽取溶解液。避免注射器中产生泡沫。g.由于注射用阿糖苷酶α对气-液界面的敏感性，排出输液袋内的空气，尽量减少颗粒物的形成。h.将注射用阿糖苷酶α溶解液缓慢直接注入氯化钠注射溶液内。不要直接注入到输液袋内剩余的空气中。避免在输液袋内产生泡沫。i.轻柔倒转或按压输液袋，混合稀释液，请勿振摇输液袋。j.使用0.2微米的低蛋白结合在线过滤器进行注射用阿糖苷酶α给药。k.注射用阿糖苷酶α的输注不得与其他产品使用同一个静脉插管。复溶并稀释的溶液应立即输注。如果不能立即使用，可以将溶液置于2℃～8℃(36℉～46℉)条件下，溶液可以稳定保存24小时。不建议将复溶溶液放置于室温下。复溶并稀释的注射用阿糖苷酶α溶液应避光保存，不要冷冻或振摇。注射用阿糖苷酶α不含任何防腐剂。每瓶注射用阿糖苷酶α仅供一次性使用。未使用的产品应该丢弃。
- 【不良反应】上市后经验：在注射用阿糖苷酶α的上市后用药期间，观察到以下不良反应。因为这些反应是由患者自发报告的，报告人群的大小不确定，所以通常无法可靠地估计这些反应的发生频率，或确定这些反应与药物暴露之间的因果关系。在注射用阿糖苷酶α的上市后经验中，有严重不良反应报告，包括速发过敏反应(参见黑框警告、[注意事项])。在既往存在肥大性心肌病的婴儿型庞贝病患者中，报告了可能与体液过多有关的急性心肺衰竭(参见黑框警告、[注意事项])。在接受注射用阿糖苷酶α治疗的一些患者中，已经观察到复发性不良反应，包括流感样疾病或多种症状同时发生，如发热、寒战、肌痛、关节痛、疼痛、疲乏或嗜睡，多在注射用阿糖苷酶α输注结束后发生，并且通常持续数天。大部分患者可以采用较低剂量重新开始注射用阿糖苷酶α治疗，和/或在抗炎药和/或皮质类固醇药物预治疗背景下重新开始注射用阿糖苷酶α治疗，并且可以在密切的临床监督下继续注射用阿糖苷酶α治疗。在本品治疗期间报告过输注相关反应，包括高热、寒战、疲劳、荨麻疹、皮疹、瘙痒、红斑、呼吸困难、低血压、心动过缓、心动过速、潮红、恶心、头痛和晕厥。除了临床试验中报告的超敏反应外，以下超敏反应已经有至少2例患者报告，包括：速发过敏反应性休克、呼吸衰竭、呼吸停止、心脏停搏、缺氧、呼吸困难、哮鸣、惊厥、四肢厥冷、躁动、神经紧张不安、背痛、喘鸣、咽部水肿、腹痛、呼吸暂停、肌痉挛和结膜炎。此外还有一例甲状旁腺机能亢进病例报告。在注射用阿糖苷酶α的上市后安全性经验中，已经报告了全身性和皮肤的免疫介导反应，包括继发于膜性肾小球肾炎的蛋白尿和肾病综合征，以及溃疡性和坏死性皮肤病变(参见[注意事项])。其余内容详见纸质说明书。
- 【禁忌】无。
- 【注意事项】超敏反应(包括速发严重过敏反应)：在本品输注期间以及输注后3小时内，有些患者会出现超敏反应(包括速发严重过敏反应)。其中一些超敏反应是危及生命的，包括速发过敏反应性休克、心脏停搏、呼吸停止、呼吸窘迫、缺氧、呼吸暂停、呼吸困难、心动过缓、心动过速、支气管痉挛、咽喉缩紧感、低血压、血管性水肿(包括舌或嘴唇肿胀、眶周水肿和面部浮肿)、荨麻疹等。其他伴随反应包括胸部不适/疼痛、哮鸣、呼吸急促、发绀、血氧饱和度降低、惊厥、瘙痒、皮疹、多汗、恶心、头晕、高血压/血压升高、面部潮红/发热感、红斑、发热、苍白、四肢厥冷、躁动、神经紧张不安、头痛、背痛、感觉错乱等。其中一些反应是IgE介导的反应。本品给药前，考虑使用抗组胺药、退热剂和/或皮质类固醇进行预治疗。本品应在熟悉超敏反应(包括速发严重过敏反应)治疗的医学专业人士的监督下给药。酶替代疗法治疗的早期和延长治疗持续时间之后发生了速发严重过敏反应，应在提供适当医学监测和支持措施(包括能够使用心肺复苏设备)的医疗环境中开始本品治疗。●如果发生重度超敏反应(例如速发严重过敏反应)，立即停用本品并开始适当的药物治疗，包括使用肾上腺素。●如果发生轻度或中度超敏反应，考虑暂停输注本品或减慢输注速率。考虑在发生超敏反应(包括速发严重过敏反应)后重新给予本品治疗的风险和获益。患者可以低于推荐剂量的剂量，使用较慢的输注速率进行给药(参见[不良反应])。告知患者危及生命的超敏反应(包括速发严重过敏反应)症状，如果患者出现这些症状，建议立即就医。输液相关反应：针对婴儿型患者的临床研究中约50%接受本品治疗的患者和针对晚发型患者的临床研究中28%接受本品治疗的患者发生了输液相关反应(IAR)。IAR定义为输液期间或输液后数小时内发生的任何相关不良事件。一些反应为重度反应(参见[不良反应])。据观察，接受较高剂量(40mg/kg)治疗的婴儿患者在发生IAR时有出现更多症状的趋势。出现高IgG抗体滴度的婴儿型患者更频繁发生IAR的风险更高。有急性疾病(例如肺炎和脓毒症)的患者在接受本品输液时发生IAR的风险更高。本品给药前应仔细考虑患者的临床状态。并应密切监测患者，将所有IAR、延迟反应和可能的免疫学反应病例报告给上市许可证持有人。对于发生过IAR(尤其是速发过敏性反应)的患者，在重新接受本品给药时应谨慎治疗(参见[不良反应])。对于出现轻度和短暂影响的患者，可能不需要给予药物治疗或停止输液。通过降低输液速率、暂时中断输液或治疗前用药(通常口服抗组胺药和/或退热药和/或皮质类固醇)可有效控制大多数反应。IAR可在本品输注期间的任何时间发生，或通常在输液后2小时内发生，在较高输液速率下发生的可能性更大。晚发庞贝病患者可能存在心脏和呼吸功能受损，这可能导致这些患者有更高的风险因输液相关反应而出现重度并发症。因此，在接受本品给药期间，应更密切地监测这些患者。免疫介导反应：在阿糖苷酶α治疗期间，已经报道了免疫介导的皮肤反应，包括溃疡性和坏死性皮肤病变(参见[不良反应])。在阿糖苷酶α治疗期间，已经观察到全身性免疫介导反应，包括可能的三型免疫介导反应。这些反应可在阿糖苷酶α输注开始后数周至3年内发生。对一例患者进行的皮肤活检结果表明，病变中存在抗-rhGAA抗体。还有1例患者出现重度炎性关节病，且伴随发热和红细胞沉降速率升高。在接受阿糖苷酶α治疗且抗-rhGAAIgG抗体滴度持续阳性的一些庞贝病患者中，观察到继发于膜性肾小球肾炎的肾病综合征。这些患者的肾活检结果显示有免疫复合物沉积。中断治疗后患者情况有所好转。因此，患者在接受阿糖苷酶α治疗时应该定期进行尿液分析(参见[不良反应])。在阿糖苷酶α治疗期间，应监测患者是否出现波及皮肤和其他器官的全身性免疫介导反应的体征和症状。如果患者出现免疫介导的反应，应考虑停止阿糖苷酶α治疗，并给予适当的医学治疗。在出现免疫介导反应后重新进行阿糖苷酶α治疗时，必须考虑到重新治疗的风险和获益。已经有一些患者重新开始治疗，并在密切的临床监督下继续接受阿糖苷酶α治疗。在对儿童庞贝病免疫耐受诱导方面具有丰富的临床经验的专家的管理下，阿糖苷酶α联合免疫耐受诱导治疗也可能有助于提高阿糖苷酶α的耐受性。急性心肺衰竭风险：有急性呼吸疾病或者心脏和/或呼吸功能受损的患者在接受阿糖苷酶α输注时存在心脏或呼吸功能损害程度严重加重的风险。在阿糖苷酶α输注期间，应提供适当的医疗支持措施和监测措施，一些患者可能需要更长时间的观察，应根据患者的需要进行个体化观察。在伴有心脏肥大的婴儿型庞贝病患者中，已经观察到急性心肺衰竭，这可能与阿糖苷酶α静脉给药过程中体液过多有关(参见[用法用量])。在实施全麻以进行中心静脉插管期间发生心律失常和心源性猝死的风险：心肌和骨骼肌(包括呼吸肌)重度肌无力可能导致全麻过程变得复杂。因此，在实施全麻时应谨慎操作。在伴有心脏肥大的婴儿型庞贝病患者中，在实施全麻以进行中心静脉插管期间已经观察到室性心律失常和心动过缓，从而导致心脏停搏或死亡，或者需要心脏复苏或除颤。抗体形成风险：婴儿型庞贝病患者应在疾病病程早期进行交叉反应免疫物质(CRIM)的评估，并由一名在庞贝病免疫耐受诱导方面具有丰富临床经验的专家进行管理以优化治疗。据报告，在开始阿糖苷酶α治疗前给予以及同时给予免疫诱导耐受治疗可能有助于提高CRIM阴性患者对阿糖苷酶α治疗的耐受性。CRIM状态显示与免疫原性以及患者对酶替代疗法的反应有关。与CRIM阳性的婴儿比较，接受阿糖苷酶α治疗的CRIM阴性婴儿型庞贝病婴儿患者在持续存在高滴度IgG抗体以及阳性抑制性抗体方面表现出较差的临床反应(参见[不良反应])。在临床研究中，大部分患者出现阿糖苷酶α的IgG抗体，尤其是在治疗的前3个月内。证据表明，某些出现持续较高IgG抗体滴度的患者，包括CRIM阴性患者(即，通过蛋白质印迹分析未检测出和/或基于基因型预测不存在内源性GAA蛋白的患者)可能会出现阿糖苷酶α临床治疗疗效降低，例如，运动功能丧失、呼吸机依赖或死亡。建议进行以下抗阿糖苷酶α抗体(称为ADA)检测：•在阿糖苷酶α首次输注前采集基线血清ADA样本。•对于以下患者：○IOPD患者，建议在治疗的第一年定期进行ADA监测(例如每3个月一次)。○LOPD患者，基于安全性和疗效考虑，建议在开始阿糖苷酶α治疗后6个月内监测ADA，后续根据临床需要进行监测。•如果患者存在以下情况(参见[不良反应]和[药理毒理]：○发生超敏反应，考虑检测IgGADA、IgEADA和其他介质。○发生非超敏反应的免疫介导反应，考虑检测IgGADA。○临床应答缺失或降低，考虑检测IgGADA和抑制性抗体活性。免疫调节：来自临床试验和已发表文献的关于CRIM-阴性婴儿型患者(IOPD)的免疫调节数据提示，给予未接受过阿糖苷酶α治疗的患者免疫耐受诱导疗法(ITI)(预防性ITI)可能有效预防或减少出现抗阿糖苷酶α抗体滴度持续较高(HSAT)。来自少量HSAT患者(有或无抑制活性)的数据显示ITI治疗作用有限。在出现HSAT前便接受预防性ITI治疗的非晚期疾病青年患者中观察到的治疗反应更好，这提示尽早开始ITI治疗能够改善临床结局。可能会需要根据患者的个人需求对ITI方案进行调整。由于疾病对呼吸肌的进行性作用，庞贝病患者有发生呼吸道感染的风险。庞贝病患者接受免疫抑制剂治疗可能会进一步增加发生重度感染的风险，建议提高警惕。据观察，其中一些患者出现了致死性和危及生命的呼吸道感染。
- 【药物相互作用】尚未进行注射用阿糖苷酶α的药物相互作用研究或体外代谢研究。
- 【孕妇及哺乳期妇女用药】孕妇：风险总结：来自阿糖苷酶α妊娠期用药上市后报告和已发表病例报告的数据有限，尚未发现与阿糖苷酶α相关的重大出生缺陷、流产或孕妇与胎儿不良结局的风险。妊娠期间是否继续使用该药治疗庞贝病应针对孕妇进行个体化评估，除非女性的临床病症需要使用阿糖苷酶α进行治疗，否则妊娠期间不应使用阿糖苷酶α。庞贝病未经治疗可能会导致孕妇的疾病症状加重。在小鼠和家兔的生殖研究中，分别于器官形成期期间以产生0.4或0.5倍于人体稳态血浆浓度-时间曲线下面积(AUC)暴露量的剂量给药，未发现任何胚胎-胎仔发育毒性的证据。在0.4倍于人体稳态AUC的母体暴露量时，观察到哺乳期间小鼠幼崽的死亡率增加。在适应症人群中，重大出生缺陷和流产的估计背景风险不详。所有妊娠均有出生缺陷、流产或其他不良结局的背景风险。未经治疗的庞贝病与某些孕妇的呼吸系统和肌肉骨骼症状恶化有关。动物研究数据：所有生殖研究都设有苯海拉明预治疗，以预防或减少超敏反应。通过与仅给予苯海拉明的对照组进行比较，评价了阿糖苷酶α的作用。在器官形成期每天对小鼠和家兔静脉(IV)给予阿糖苷酶α，最高剂量为40mg/kg(分别是两周一次推荐人用剂量稳态AUC值的0.4倍和0.5倍)，阿糖苷酶α对胚胎-胎仔发育没有影响。在器官形成期至哺乳期，每隔一天对小鼠静脉给予40mg/kg阿糖苷酶α(该剂量是两周一次推荐人用剂量稳态AUC值的0.4倍)，结果导致哺乳期的后代死亡率增加。哺乳期女性：风险总结：现有发表文献表明，阿糖苷酶α可能会以极低的浓度经乳汁分泌。由于经母乳分泌的量较少，而且生物利用度较差，可以考虑母乳喂养对婴儿不会产生临床效应。尚无关于阿糖苷酶α对母乳喂养婴儿产生不良影响的报告。尚无关于阿糖苷酶α对乳汁分泌的影响的信息。应同时考虑母乳喂养对婴儿发育和健康的益处以及母亲对阿糖苷酶α的临床需求及阿糖苷酶α或孕妇基础疾病对母乳喂养婴儿的任何潜在不良影响。哺乳期女性可考虑在阿糖苷酶α治疗期间以及阿糖苷酶α给药后24小时内中断哺乳、挤出并丢弃乳汁，以尽可能减少药物在母乳喂养婴儿体内的暴露。生育力：阿糖苷酶α对生育力影响的临床数据非常有限，因此无法评价其影响。临床前数据未显示任何显著的毒性发现。
- 【老年患者用药】这项随机、双盲、安慰剂对照研究入组的65岁以上患者数量不足(n=4)，不能确定老年患者与年轻患者之间的治疗应答是否存在差异(参见[临床试验])。
- 【儿童用药】阿糖苷酶α在庞贝病儿科患者中的安全性和有效性已经确立。有三项独立的临床试验评估了阿糖苷酶α在57例未接受过治疗的0.2月龄至3岁半婴儿型庞贝病患者中的安全性和有效性(参见[临床试验])。在一项入选了90例晚发型(非婴儿型)庞贝病儿科患者的随机、双盲、安慰剂对照研究中，评价了阿糖苷酶α的安全性和有效性，其中包括2例16岁或以下的患者(参见[临床试验])。超敏反应(包括速发严重过敏反应)和急性心肺衰竭在儿科患者中都有发生(参黑框警告、[注意事项])。此外，儿科患者在实施全麻以进行中心静脉插管时，也有心律失常和心源性猝死病例报告(参见[注意事项])。
- 【药理毒理】临床药理学：作用机制：庞贝病(酸性麦芽糖酶缺乏，糖原贮积病Ⅱ型，GSDⅡ，糖原病Ⅱ型)是一种由于溶酶体酶α-葡萄糖苷酶(GAA)缺失或该酶严重缺乏所致的遗传性糖原代谢障碍。阿糖苷酶α可作为外源性GAA的来源。研究发现，阿糖苷酶α通过GAA分子上的碳水化合物基团与细胞表面的甘露醇-6-磷酸受体结合后进入细胞并转运到溶酶体中，在溶酶体内发生蛋白裂解而升高酶活性，在糖原分解中发挥酶活性。毒理研究：遗传毒性：未进行遗传毒性试验。生殖毒性：小鼠静脉注射给予阿糖苷酶α剂量高达40mg/kg，隔天一次(血浆AUC为64.6mg•min/mL，为人推荐的每2周给药一次时稳态暴露量的0.4倍)，未见对生育力和生殖行为的影响。妊娠小鼠和兔静脉注射给予阿糖苷酶α，最高剂量为40mg/kg(血浆AUC分别为64.6mg•min/mL和85mg•min/mL，分别为人推荐的每2周给药一次时稳态暴露量的0.4倍和0.5倍)，未见对生育力和胎仔的影响。致癌性：未进行动物致癌试验。
- 【药物过量】临床研究中使用的剂量高达40mg/kg体重。高于推荐剂量或输注速率给药时，更可能发生IAR(参见[不良反应])。管理：如果发生药物过量，应降低输注速率，或暂停输注。针对阿糖苷酶α用药过量，尚无已知特效解毒剂。应监测患者是否出现任何不良反应体征或症状，并应立即给予适当的对症治疗。
- 【药代动力学】在13例1月龄至7月龄庞贝病患者中对阿糖苷酶α的药代动力学进行了研究，这些患者接受了20mg/kg(约4小时输注)或40mg/kg(约6.5小时输注)阿糖苷酶α治疗，每2周1次。在采用人工合成的底物进行活性检测时，对阿糖苷酶α血浆浓度进行了测量。在20至40mg/kg剂量范围内，全身暴露量与剂量大致成比例关系。根据4小时静脉输注20mg/kg阿糖苷酶α后12小时内采集的药代动力学血样(n=5)，估算的平均AUC值为811mcg•h/mL，变异系数[CV]为17%，Cmax值为162mcg/mL，变异系数为19%，清除率为25mL/h/kg，变异系数为16%，半衰期为2.3小时，变异系数为17%。在另外一项入选了14例6月龄至3岁半的婴儿型庞贝病患者临床试验中，也对阿糖苷酶α的药代动力学进行了评价，这些患者接受了20mg/kg阿糖苷酶α治疗，每2周一次，每次输注4小时。药代动力学参数与1月龄至7月龄的婴儿型庞贝病患者在接受20mg/kg阿糖苷酶α治疗时的药代动力学参数具有相似性。在21例接受阿糖苷酶α治疗并且有第12周药代动力学和抗体滴度数据的患者中，有19人产生了抗阿糖苷酶α抗体。在第12周的抗体滴度≥12,800的5例患者中，清除率从第1周至第12周平均增加了50%(范围：5%～90%)。在其他14例第12周的抗体滴度＜12,800的患者中，第1周和第12周的平均清除率数值相似。
- 【贮藏】2～8℃保存。
- 【有效期】36个月。
- 【生产厂家】爱尔兰Genzyme Ireland Limited
- 【代理商】上海荣恒医药有限公司
- 【药品上市许可持有人】荷兰Sanofi B.V.
- 【批准文号】国药准字SJ20150049
- 【生产地址】爱尔兰IDA Industrial Park, Old Kilmeaden Road, Waterford, Ireland
- 【药品本位码】86978450000324
粤公网安备 44190002000244号